Diuretiques.docx

Pharmacologie DIURETIQUES Médicaments qui acroissent la diurèse : Natriurétiques. Salidiurétiques. Indications : Essentiellement : hypertension artérielle et œdème. Traitement du glaucome, et prévention de certaines insuffisances rénales aigues. Eliminations acide urique ou toxiques. I. Rappel Le néphron filtre 125ml/min de plasma. Réabsorption (99% du sodium filtré est réabsorbé). Sécrétion Différents mécanismes : Echange, co-transport, pompe. Impliquants des ions : sodium, chlore, H+, potassium, bicarbonate, etc. Le sodium a sa réabsorption qui se fait : 65% au niveau du tube proximal. 25% de la branche ascendante de l’anse de Henlé. 10% au tube distal. Affinage final par l’aldostérone. L’eau est réabsorbée : Branche descendante de Henlé. Tube collecteur (par action de l’ADH). Potassium : double flèche Chlore : flèche tiré. Sodium : flèche pleine. Eau : flèche pointillée. Différents diurétiques : Diurétiques osmotiques : diurétiques qui s’opposent sur la réabsorption d’eau au niveau de la branche descendante de l’anse de Henlé. Diurétiques qui agissent au niveau de l’anse de Henlé. Diurétiques thiazidiques et apparentés. Diurétiques anti-aldostérone : agissent au niveau du tube contourné distal. Il n’existe pas de diurétiques qui agissent sur la réabsorption de sodium sur le tube contournée proximal. II. Diurétiques de l’anse de Henlé Furosémide® Lasilix® Voie orale ou voie injectable. Traitement d’entretient : 20 à 40 mg. En urgence posologie élevée : 250mg (IV) 500mg (VO) pour insuffisance rénale sévère. Sécrétion tubulaire proximale. Inhibition de la réabsorption de chlore, et par suite de sodium et potassium. Augmentation excrétion de calcium, de magnésium, des ions acides et de l’ammonium. Effet intense et bref (moins de 6heures). Augmentation du flux sanguin rénal (zone corticale) : donc accroit les ions filtrés. Réduction réabsorption eau et électrolytes. Sous dépendance des prostaglandines donc interférence antagonisme des AINS. Veino-dilatation (diminution pression capillaire pulmonaire donc une possibilité d’œdème). Effets indésirables : Hyponatrémie, déshydration excessive (sujets fragilisés). Hypokaliémie. Alcalose hypochlorémique. Hyperuricémie. Hyperglycémie. Hypersensibilité croisée ave sulfamides. Hypocalcémie. Risques accidents auditifs favorisés par autres médicaments ototoxiques (aminosides). Bumétamide Burinex®. Propriétés très voisines. Pirétanide eurelix® LP. Action plus prolongée. Traitement de l’hypertension au long cours. III. Thiazidiques Acétazoamide Diamox®. Inhibiteur d’anhydrase carbonique. Moins d’ion H+. Moins d’échange +/Na+. Effet diurétique. Utilisation : Poussée aigue glaucome. Œdèmes cérébraux. « Mal des montagnes ». Pas comme traitement anti-hypertenseur. Pour traitement anti-hypertenseur : Hydrochlorothiazide Esidrex®. Xipamide Lumitens®. Indapamide Fludex®. Ciclétanine Tenstaten®. Blocage du transport du sodium/chlore (TCD) action modérée. Augmentation de l’élimination du potassium et du magnésium (précaution d’emploi, surveillance électrolytique). Hyperglycémie. Augmentation calcémie. Augmentation concentration plasmatique des triglycérides et du cholestérol. Inhibition de la sécrétion d’acide urique. Réactions allergiques possibles. IV. Diurétique anti-aldostérone ou diurétiques distaux ou épargneur de potassium Anti-aldostérones vrais. Structure chimique proche de la progestérone : Spironolactone (PO) Aldactone®. Flumach®. Practon®Gé. Spiroctan®. Spironone®Gé. Effet lent et progressif (2jours). Action seulement en cas d’hyper-aldostéronisme. Tube contourné distal : élimination sodium (chlore) reprise de potassium. Canrénone Soludactone® : voie IV, métabolite de spironolactone. Effet indésirable : Hyperkaliémie (si insuffisance rénale sévère et supplémentation en potassium). Gynécomastie, impuissance. Aménorrhée. Usage déconseillé pendant la grossesse et l’allaitement. Pseudo-anti-aldostérones. Inhibition directe (TCD) de l’échange Na/K. Structure différente de progestérone. Amiloride Modamide® : Action en absence d’aldostérone. Effet modéré. Risque d’hyperkaliémie. V. Effets indésirables (généraux) Déplétion sodée. Déshydratation extracellulaire, hypovolémie, hypotension, somnolence. Hyponatrémie de dilution (persistance des œdèmes). Déplétion chlorée asthénie, hypotonie. Hypokaliémie. Autres : calcium, magnésium. Action diabétogène. Perturbation du métabolisme des lipides. Hyperuricémie. Des interactions aux risques les plus sévères avec les diurétiques les plus puissants. Majorations de néphro- et oto-toxicité des aminosides et céphalosporines. IRA : malades déshydratés et AINS. Troubles du rythme avec antiarthymiques provoquant eux-mêmes torsades de pointe. Acidose lactique en association avec metformine (GLUCOPHAGE®). Contre indication association lithium-diurétique. Hypokaliémie favorisant la toxicité des digitaliques. Hypokaliémie renforcée par laxatifs, glucocorticoïdes. Majoration des effets hypotenseurs des neuroleptiques. VI. Critère d’utilisation Selon puissance d’action, délai d’action, action sur la kaliémie, etc. Mise en œuvre exceptionnelle au cours de la grossesse. Sujet âgé : prudence et posologie limitée, éviter restriction sodée trop stricte VII. Surveillance Clinique : poids (œdèmes) ? TA ? allergie ? goutte ? Biologique : ionogramme, glycémie, acide urique, etc. Supplémentation K+ (végétaux) VIII. Associations des diurétiques Le traitement de l’HTA nécessite parfois plusieurs médicaments. Association séduisante a priori, mais rigidité de l’adaptation. Diurétique hypokaliémiant + Diurétique d’épargne potassique. A priori logique Altizide + spironolactone ALADACTAZINE® PRACTAZIN® SPIROCTAZINE® Furosémide + spironolactone ALDALIX® Furosémide + amiloride LOGIRÈNE® Hydrochlorothiazide + amiloride MODURÈTIC® Hydrochlorothiazide + triamtérène PRESTOLE® Methylclothiazide + triamtérène ISOBAR® Le potassium reste à surveiller. Diurétique + hypotenseur. Bendrofluméthiazide + réserpine TENSIONORME® Réserpine : déplétions amines (Nad, 5 HT) effets brutaux et EI sévères. Bêta-bloquant. Diurétique + inhibiteur de l’enzyme de conversion. Diurétique + antagoniste récepteurs AT1 de l’angiotensine. IX. Diurétiques osmotiques Substance hydrosoluble, non métabolisée, filtrée, non réabsorbée. Entraîne eau (et un peu de sodium). Solutés hypertoniques (10 à 20 %) de mannitol en IV. Diurèse abondante (10 ml/min). Prévention des accidents d’insuffisance rénale aiguë. Situations de filtration glomérulaire brutalement ralentie. Réduction de pression intracérébrale. Risque d’extension du secteur extracellulaire (surcharge cardiaque, œdèmes). Elévation de kaliémie. INTERFERENCES PHARMACOLOGIQUES AVEC LES STRUCTURES CELLULAIRES Inhibition du développement et ou d e la reproduction de cellules cancéreuses ou de microorganismes (batteries, virus, plasmodium, etc.) de synthèse de protéines. I. Inhibition de synthèse d’ADN et ARN Acide désoxyribonucléique Base (purique ou pyrimidique) + ose + acide phosphorique. Inhibition de développement des tumeurs et des microorganismes par : Inhibition de synthèse des bases. Inhibition de transformation des bases en ARN/ADN fonctionnels. 1. Les folates Les folates sous forme réduite par la DHFR (dihydrofolate réductaaase) sont nécessaires : Synthèse des bases puriques. Synthèse de déoxythimidien monophosphate. L’homme à la différence de différents germes, bactéries, plasmodium, ne synthétise pas l’acide folique. La DHFR régénère l’acide folique. a. Inhibition de synthèse des folates L’acide para-aminobenzoïque est « une partie » de la molécule d’acide folique. Des anaologues de l’acide paraminobenzoique perturbent par compétition la synthèse de l’acide folique. Sulfamides, sulfones. Antibiotiques, antipaludéens, traitement lèpre. b. Inhibiteur de la DHFR Nécessité d’une spécificité d’action suffisante vis à vis de l’enzyme des microorganismes ou des cellules tumorales. Analogues structuraux. Méthotrexate (anticancéreux). Triméthoprime (antibiotique). c. Inhibition de la thymidylate synthétase Raltitredex TOMUDEX®. Analoguue acide folique. Emprunte le transporteur des folates réduits. d. Inhibition de l’inosine monophosphate déshydrogénase Acide muycophénolique CELLCEPT®. Lymphocytes B et T particulièrement sensible. Inhibition de production d’anticorps, traitement de rejet de greffe. 2. Inhibition de transformation des bases en ADN et ARN fonctionnels Analogues structuraux des bases puriques et pyrimidiques. Incorporation dans le métabolisme. Perturbation du métabolisme. ADN et ARN non fonctionnels. Inhibition de l’ADN polymérase (plus de réplication et donc de multiplication cellulaire). Inhibition de transcriptase inverse (plus de réplication des rétrovirus). Utilisation sous forme base ou ribonucléoside (meilleure pénétration cellulaire). Phosphorylation dans la cellule. a. Antinéoplasique Fluoro-uracile ou 5-FU, EFUDIX®. Remarquer : 5-fluorocytosine (analogue pyrimidique, flucytosine, ANCOTIL®) actif sur germes capable de transformer en 5-FU (candidoses, cryptococcoses). Cytarabine (cytosine arabinosine) CYTARBEL ®analogue de déoxycitidine. Mercaptopurine (anatologue guanine avec S) PURINETOL® leucémies. Azathioprine (précurseur) Prévention rejet de greffes. Maladies auto-immunes. b. Antiviraux Perturbation de réplication de l’AND ou de l’ARN viral. Par inhibition : De l’ARN polymérase. Ou de la transcriptase inverse. La plupart : analogues des bases puriques ou pyrimidiques. 3. Médicaments modifiants les acides nucléiques a. Antinéoplasiques Agents alkylants (alcoylants) : liaisons covalentes avec l’ADN. Agents intercalants (entre deux brins d’ADN), souvent formateurs de radicaux libres. Modificateurs de conformation de l’ADN (action notamment sur topoisomérases). Agents alkylants Proton d’un groupe SH, OH, COOH, NH, NH2. D’une molécule biologique (exemple : ADN). Qui s’échange avec un groupe alkyl. Résultat : Une liaison covalente entre médicament et noyau purique ou pyrimidique d’un brin d’ADN. Deux liaisons formant un pont (médicament bifonctionnel) entre deux bases d’un même brun ou de deux brins complémentaires. Conséquences : Modification de structure de l’ADN. Pertubration de réplication et transcription. Dérivés de bis-N-chloréthylamine. Cl-CH2-CH2-N(-CH3)-CH2-CH2-Cl. Deux extremités Cl permet fixation à deux bases. Chlorambucil CHLORAMINOPHENE®. Dérivés de l’acide méthane sulfonique. Dérivés du platine CISPLATINE®. Agents intercalants Molécules planes. Nécessité d’altération chimique de l’AND. ANTHRACYCLINES et apparentés. Origine fongique. Soumises à oxydoréduction. Conduisant à radicaux libres. Hydrolyse ADN. Daunorubicine, épirubicine, etc. Toxicité cardiaque. Autres : BLEOMYCINE®, etc. Inhibiteurs de topo-isomérases TP I : coupe et ressoude un seul brin. TP II : coupe à la fois les deux brins et les ressoude dans une conformation différente. Inhibiteurs TP I. Exemple : irinotécan CAMPTO®. Inhibiteurs TPII. Etoposide, téniposide. b. Antibiotiques Bonne tolerance humaine. Non toxicité par eux-mêmes, mais après transformation dans les germes bactériens. Différences entre chromosomes bactériens et humains (mieux protégés dans la cellule : membrane nucléaire, histone, etc.). TP II bactérienne différente de l’humaine. Altération ADN microbien. Nitofuranes et nitroimidazoles Action par métabolites in situ. Nifuroxazyde ERCÉFURYL®. Métronidazole FLAGYL ® Quinolones, fluoroquinolones Inhibition TP II. Intercalants. Acide nalidixique NEGRAM®. Péfloxacine PEFLACINE®. Photosensibilisants Psoralènes. Intercalants. Liaisons covalentes sous lumière. Traitement psoriasis et vitiligo. PSORADERM-5®. 4. Inhibiteurs ARN-polymérase Ou inhibiteur de transcription. Inhibition de l’ARN-polymérase bactérienne ADN-dépendante (fixation sur sous unité ?). Altération de synthèse protéique. Spécificité suffisante. Les rifamycines : rifampicine RIFADINE®. La synthèse protéique s’effectue au niveau des ribosomes : Composées d’Arn ribosomal et de protéines. Où on peut distinguer des sous unités composées de petites protéines (S). Perturbation de fonctionnement de ces sous unités : synthèse protéique inhibée. Spécificité d’action chez les bactéries. a. Antibiotiques agissant au niveau des sous-unités 50S Macrolides (érythromycine). Chloramphénicol. Acide fusidique. b. Antibiotiques agissant au niveau de sous-unités 30S Tétracyclines, aminosides. 5. Modifications des biotransformations post-translationnelles Pour être fonctionnelles les protéines synthétisées doivent être, dans de nombreux cas, transformées. Exemple : hydrolyse(s) par protéases. Virus (HIV). Inhibiteurs de protéases. Saquinavir, ritonavir, indinavir, etc. II. Médicaments et cytosquelette En vue de division cellulaire. Polymérisation de tubuline en microtubules. Formation du fuseau mitotique. Migration des chromosomes dupliqués vers les extrémités de la cellule. Division. Dépolymérisation. 1. Antinéoplasique a. Alcaloïdes de la pervenche Vincus = nom latin de la pervenche. Vinblastine, vincristine, vindésine, etc. b. Taxoïdes Taxus = nom latin de l’if. Dérivés hémi-synthétiques. Paclitaxel TAXOL® docétaxel TAXOTERE® 2. Antiparasitaires a. Antifongiques Griséofulvine GRISEFULINE®. Empeche la formation du fuseau mitotique. Cellules multinuclées. b. Antiheminthiques Inhibition de polymérisation de la tubuline. Traitement nématodoses. Albendazole ZENTEL®. 3. Colchicine Fixation de cet alcaloïde sur la tubuiline. Empechant la polymérisation. Inhibition de la motilité des leucocytes. Qui n’affluent plus autour des cristaux d’acide urique. Traitement urique. III. Médicaments altérant la paroi et la membrane des microorganismes La composition ‘en lipides et protéines) de la membrane des microorganismes diffère selon ceux-ci. Exemple : richesse en ergostérol pour les levures. S’ajoute chez les bactéries une paroi (peptidoglycane ou murine). Elle aussi variable (exemple Gram+ et Gram-). Synthèse par exemple par transpeptidases. Nécessité de molécules sélectives pour perturber seulement des microorganismùes. 1. Antibiotiques avec action sur la paroi  Altération de la synthèse de la paroi bactérienne par les glycopeptides (vancomycine, teicoplanine). Inhibition des transpeptidase par les ?-lactamines (pénicillines, céphalosporines). 2. Antifongiques agissant sur la membrane Interagissant avec l’ergostérol (levures, champignons) : formation de pores, fuite de potassium. Amphotéricine B. Inhibant la synthèse d’ergostérol : miconazole, fluconazole, etc. famille des azolés 3. Antibiotiques agissant sur la membrane des mycobactéries Antituberculeux. ANESTHETIQUES I. Anesthésiques généraux 1. Introduction Historique : Protoxyde d’azote (N2O) 1844. Chloroforme 1847. Trichloréthylène 1934. Thiopental 1934. Cyclopropane 1930. Halothane CF3-CClBR 1956. Kétamine 1965. Benzodiazépines 1965. Dépression SNC. Perte réversible de la conscience (suppression de la volonté) et de toute sensation (perte des sensibilités). Réflexes diminués voir abolis (superficiels, profonds, végétatifs). 2. Mécanismes Fluidité membranaire augmentée. Interactions avec canaux ioniques. Résultantes : Perturbations des mouvements ioniques à l’origine d’une altération de la transmission nerveuse. Inhibition de libération de neuromédiateurs et de leurs effets. Blocage des synapses inhibitrices puis excitatrices. 3. Effets Analgésie (induction). Excitation. Anesthésie chirurgicale. Stade toxique (atteinte bulbaire, dépressions ventilatoire, cardiaque, etc.). 4. Types d’anesthésiques généraux Administration : inhalation (gaz) ou IV. Induction et/ou entretien. Anesthésie ± profonde. Nature ± invasive. Effets cardiovasculaires et respiratoires ± importants. a. Anesthésiques généraux gazeux L’effet d’un AG gazeux peut être rapporté à sa Concentration Alvéolaire Minimale (CAM). La CAM est diminuée par opiacés, N2O, hypnotiques, curarisants, âge, hématocrite < 10%, PO2<40, PCO2>95, température, etc. N2O « gaz hilarant » peu hydrosoluble; risque d’anoxie analgésique, (complément). FLUOTHANE® halothane : Puissant action rapide. Vasodilatation bradycardie. Toxicité hépatique. Interactions avec récepteur GABA A : FORENE ® isoflurane. ENFLURANE ® ethrane. SUPRANE ® desflurane. SEVORANE ® sévoflurane. Attention si IR néphrotoxicité. Interaction soit directe soit en renforcent son action. b. Anesthésiques généraux IV PENTOTHAL® thiopental : Traitement de certaines HT intracrâniennes. Redistribution : du tissu nerveux central vers tissus adipeux (pour lequel il a forte affinité). Spasmes (bronches, larynx) et hyperthermie. Benzodiazépines « Amnésiants » « myorelaxants » : HYPNOVEL® midazolam. NARCOZEP® flunitrazépam. VALIUM® diazepam. DIPRIVAN propofol : Fortement métabolisé: « pilotable ». HYPNOMIDATE étomidate : Inbition cortico-surrénalienne. KÉTALAR kétamine : Analgésique très puissant, pas réel anesthésique. État proche de catalepsie. « Hallucinations au réveil ». Neuroleptoanalgésie: morphinique (FENTANYL®) + neuroleptique (DROLEPTAN®). Variabilités : enzymes, récepteurs, masse grasse, débit cardiaque, « tolérance » (alcoolisme chronique) adaptations. 5. Adjuvant Avant: anxiolytiques, analgésiques, atropine. Pendant: bloquants neuromusculaires. Après: parasympathomimétiques analgésiques stimulants respiratoires. II. Anesthésiques locaux Structure chimique proche de celle de la cocaïne. 1. Introduction Inhibition de la conduction nerveuse là où ils sont administrés. Insensibilité à la douleur pour le territoire correspondant à cette innervation 2. Mécanisme Inhibition de l’ouverture des canaux sodium voltage dépendants (voir aussi anti-arythmiques et antiépileptiques). Inhibition de perméabilité membranaire au Na+. Inhibition de dépolarisation et de conduction nerveuse : Action intracellulaire. 3. Effet anesthétique local Réversible. Apparition et durée d’effet selon produit et concentration. L’étendue du territoire insensible dépend des modalités d’administration (au niveau de terminaisons nerveuses ou d’un tronc nerveux). Toutes les fibres nerveuses concernées. D’abord sensitives (petit Ø et non myélinisées). Puis éventuellement motrices et végétatives. Ordre de disparition des sensations: douloureuse, thermique, tactile. Récupération en sens inverse. 4. Autres propriétés VD (pas la cocaïne). Association avec vasoconstricteur (adrénaline) pour éviter la diffusion (sauf extrémités : ischémie!). Si diffusion : Effets cardiaques : troubles du rythme, hypertension, voire choc. Effets neurologiques : céphalées, malaise, tremblements, voire convulsions, dépression respiratoire. Blocage ganglionnaire. 5. Utilisation et médicaments Anesthésie locale ou régionale (injectable) Endoscopies, petite chirurgie, dentaire. Lidocaïne : XYLOCAÏNE®. Lidocaïne + Ad : XYLOCAÏNE ADRÉNALINE®. Procaïne : PROCAÏNE®. Ropivacaïne : NAROPÉÏNE®. Articaïne + Ad : ALPHACAÏNE®. Anesthésie de surface (application cutanées) Ex: piqûre d’insecte, hémorroïdes… Pramocaïne TRONOTHANE® Quinisocaïne QUOTANE® Anesthésie de surface (application Muqueuses) Gel, nébulisation (ORL, intubation, etc.) : lidocaïne XYLOCAÏNE®. Collyres : oxybuprocaïne NOVESINE®. Rachianesthésie Lidocaïne : XYLOCAÏNE POUR RACHIANESTHÉSIE®. Bupivacaïne : MARCAÏNE POUR RACHIANESTHÉSIE®. 6. Cinétique A priori diffusion lente. Hydrolyse pour les AL à fonction ester (estérases). Attention au déficit en pseudocholinestérases. Sinon metabolisme. 7. Effets indésirables Allergies exceptionnelles. Surdosage : passage systémique significatif, cf effets. ADENOSINE Adénomimétiques, Antagonistes I. Introduction 1Métabolisme Présent partout. Hydrolyse de l’AMP. Groupes phosphates. Transformation en inosine (puis hypoxanthine) ou AMP. Adénosine libéré durant ischémie à partir de l’AMP. Demi-vie de 1 seconde (métabolisme, capture par les globules rouges). Neuromodulateur du SNC ? 2. Récepteurs effets Récepteurs purinergiques P1. Types : A1 : inhibition adényl-cyclase, ouverture canaxu potassiques. A2 : activation adényl-cycléase. A3. A1 A2 Cœur Ralentissement rythme Inotrope négatif Vaisseaux Vasoconstriction Vasodilatation Bronches Contraction Dilatation Thrombocytes Anti-agrégant Mastocytes Dégranulation SNC Sédation, Anticonvulsivant, Diminution libération de neuromédiateur Stimulations, Augmentations libération de neuromédiateur Sécrétions intestinales Inhibition II. Adénosinomimétiques 1. Adénosinomimétiques diretcs Adénosine Kronisin®. Anti-arythmisant. Traitement de tachycardie. Adenosine monophosphate Adényl® : Proposé cimlme veino-tonique (mécanisme ?). ADP agrégant plaquettaire. ATP striadine® : Traitement de tachucardoes paroxystiques type Bouveret. Ne pénètre pas les cellules. Atépadène® utilisé dans traitement dorsalgies. ATP agit sur des récepteurs membranaires type P2. 2. Adénosinomimétiques indirects Dipuridamole Persantine®. Inhibition de recapture d’adénosine. Prévention d’accidents thromboemboliques (efficacité limitée). Pentostatine Nipent®. Inhibition du catabolisme de l’adénosine (adénosine déaminase). Cellule privée d’inosine et métabolites (cf. synthèse protéines). Effet antinéoplasique et immunodépresseur. Potentialisation des effets de l’adénosine et de ses analogues antiviraux et immunosuppresseurs. Toxicité, imitation. Traitement de leucémies à tricholeucocytes. III. Antagonistes Des récepteurs A1. Augmentation d’activité adényl cyclasique. Bases xanthiques. Caféine (CH3 en 1, 3 et 7), théophylline (CH3 en 1 et 3), théobromine (CH3 en 3 et 7). 1. Effets de caféine et théophylline Inhibition des récepteurs A1 : Accélération du rythme cardiaque. Effet antagoniste de la bronchoconstriction chez l’asthmatique. Stimulation SNC : vigilance. Stimulation respiratoire centrale. Inhibition des phosphodiestérases (concentration élevée, AMPc augmente). Augmentation du calcium intracellulaire (force de concentration augmenté). Inhibition de libération d’autacoïdes (effet type cromoglycate). Potentialisation d’activité de certains antalgiques (?) (caféine). 2. Relations PK-PD Théophylline Utilisé pour les asthmatiques. Mesure du FEV (= volume d’expiration forcée). Droite en pointillé = mesure globale de l’évolution. Si on augmente la posologie on augmentera les effets. chez tous les sujets chez qui on n’a pas observé d’effet indésirable la concentration était inférieure à 20?g/mL (sauf 2 exceptions). Donc fourchette de concentration dans le plasma entre 10 à 20?g/mL. En dessous : pas d’effet. Au dessus : effet indésirable. Augmentation de la concentration plasmatique (ordonnée) en relation avec l’augmentation en % de la posologie (abscisse). Cinétique non linéaire : molécule essentiellement éliminée par métabolisme avec saturation des systèmes enzymatique. De plus certains de ces systèmes enzymatiques peuvent voir leur activité modulée (induction ou inhibition enzymatique). Il n’est donc pas possible de prévoir la concentration plasmatique de théophylline surveillance nécessaire !!! 3. Pharmacocinétique Biotransformation multiples. Possibilité d’induction et d’inhibition enzymatique. Demi-vie très variable (3 à 20h). Suivi thérapeutique. Concentration plasmatique souhaitée : 10 à 20?g/mL (10). 4. Indications Bronchodilatation. Stimulation ventilation (la caféine chez nouveau-né, à 8 à 15mg/L, est meilleure pour cette indication). Stimulation vigilance. Stimulation érythropoïétine. 5. Effets indésirables SNC : excitation insomnie, tremblements, convulsions. Cœur : tachycardie, arythmie. Nausées, vomissements. Valables pour caféine. 6. Présentation Théophylline. Dilatrane® sirop, suppositoire, LP. Euphylline LA ®. Tédralan®. Théostat Lp®. LA et LP pour diminuer le nombre de prises (et maximum moins haut). Caféine injectable. Caféine présente dans de nombreuses présentations (stimulations, douleurs, etc.). Dértivé théophulline : bamyfylline. Trentadil® : injectable, comprimé, suppositoire. IV. Remarques Pentoxyphylline Torental® : Vasodilatation. Modifications de déformabilité érythrocytaire. Autres inhibiteurs de phosphodiestérase : PDE type 3 : inotropes positifs. PDE type 5 : Viagra®. VITAMINES I. Amines nécessaire à la vie Apport : insuffisant, minimum, optimum pharmacologique, abusif. Carence : description d’effets, apport ? absorption ? métabolisme ? besoins majorés (femme enceinte, enfant, alcoolisme, etc.). Indications, propositions. Interactions médicamenteuses. II. Vitamines D et calcium Calcitonine. Parathormone (pas d’utilisation thérapeutique). Vitamines D. Biphosphonates. 1. Calcitonine Sécrétion Cellules parafolliculaires de la glande thyroïde. 32 acides aminés. Augmentée par : Hypercalcémie. Et par catécholamines (récepteurs ?). Glucagon. Effets Hypocalcémiant : diminution de libération de calcium par l’os (ostéoclastes) augmentation de la fixation (ostéoblastes). Hypophosphorémiant. Augmentation élimination urinaire, vasodilatation, antalgique. Utilisation Réduction de l’ostéolyse, de l’ostéoporose. Réduction d’hypercalcémie, hyperphosphatémie. Effets indésirables : troubles digestifs et vasomoteurs. Calcitonine de syntèse, humlaine ou de saumon (sc, im, iv) pas d’administration orale car peptide qui sera détruit par le tube digestif. Calsyn®. Cibacalcine®. Micalcic®. Cadens®. Calcitonine®. 2. Biphosphonates Adsorption sur les cristaux de phosphate de calcium. L’adsorption, à ne pas confondre avec l’absorption, est un phénomène de surface par lequel des atomes ou des molécules de gaz ou de liquides se fixent sur les surfaces solides des adsorbants. Inhibition d’activité des ostéoclastes, de résorption osseuse. Baisse calcémie. Biodisponibilité 5%, diminuée par le calcium. Demi-vie osseuse 1 an. Utilisation Hypercalcémie maligne. Tumeurs osseuse, maladie de Paget. Ostéoporose post-ménopausique. Suffixe des dénominations communes des biphosphonate : ...dronate. Didronel®, Aredia®, Skelid®, Actonel® (p.o.). Effets indésirables : troubles digestifs, hypocalcémie. 3. Vitamines D (hormones) Transformation rénale. Augmentée si peu de vitamine D et de calcium. Diminuée si excès. Augmentation absorption digestive calcium. Mobilisation osseuse, réduction d’élimination rénale. Utilisation Traitement curative et préventif du : Rachitisme chez l’enfant. Ostéomalacie chez l’adulte. Vitamine D2 : Stérogyl®, Uvestérol®, etc. Vitamine D3 : Uvédose®, etc. Dérivé 1-25 OH : Rocaltrol®. Dérivé 1-OH : un-alpha®. Dérivé 25-OH : dédrogyl®. Effets indésirables Hypervitaminose : fatigue, diarrhée, hypercalcémie (inhibition croissance). Polyurie, protéinurie. Hypertension artérielle, calcification aortiques. Fœtus : sténose aortique, suppression activité thyroïdienne. Catabolisme augmenté sous traitement antiépileptique. III. Vitamine A Rétinol. 1 carotène végétal donne 2 vitamine A. Présent dans viande, foie, etc. Résorption digestive favorisée par les lipides pour le rétinol. Carences : troubles visuels, dermatologiques, d’ossification, de moindre résistance aux infections. Rétinal (dérivé réduit) favorise la vision sous faible intensité de lumière. Acide rétinoïque (dérivé oxydé) : Croissance et différenciation cellulaire. Récepteurs à l’acide rétinoïque sur le noyau. Modulation de synthèse protéique. Utilisation Arovit® Avibon®. Traitement de carence. Effets indésirables si hypervitaminose : nausées, vertiges, fatigue, anorexie. Tératogène ? Dérivés plus efficaces dans le contrôle et la différenciation de la croissance épithéliale. Nombreuses présentation pour le traitement de l’acné de (iso)trétinoïne (exemple : Roaccutane®). (Aussi acitrétine Soriatane® et adapalène Différine®). Roaccutane® : Tératogène. Contre-indication femme enceinte, arrêt de traitement 1 an. Hypervitaminose : alopécie, soudure de cartilages, photophobie. IV. Vitamine E ?-tocophérol. Huiles végétales. Régénération par vitamine C et glutathion. Antioxydant diminuant la transformation d’acides gras en peroxyde. Carence : troubles (neuro)-musculaires. Chez le prématuré : anémie hémolytique ? augmentation du risque d’atteinte rétinienne ? Utilisations : Cancer ? Vieillissement ? Prévention d’accidents cardiovasculaire ? Malabsorption des lipides ? Moindre progression Parkinson ? Ephynal® Toco 500®. V. Vitamine K Cf. cours de l’hémostase. VI. Vitamine B12 Cobalamine. Macromolécule avec ion cobalt pouvant fixer d’autres atomes. Synthèse endogène par micro-organismes. Apport alimentaire (foie). Résorption digestive mettant en jeu un facteur synthétisé par la muqueuse gastrique. Effets Facteur de stimulation de l’érythropoïèse. Synthèse des bases puriques (ADN). Cofacteur de réduction chimique. Régénération de tétra-hydro-folates (THF). Carences Carence rencontrée dans : Régimes végétarien total = végétalien. Défaut facteur d’absorption. Glucophage® diminue résorption. Conséquences de cette carence : Anémie. Neuropathies. Utilisation Cyanocobalamine vitamine B12® utilisé dans le traitement : Carence (pas p.o. si problème d’absorption). Cicatrisation cornéenne. Troubles hématologiques et neurologiques. Hydroxycobalamine Dodécavit® : Traitement carence. Antalgique (FD) ? Mécanisme ? Efficacité ? VII. Acide folique (folates) Synthèse par plantes et micro-organismes. Pas chez l’homme (régénération). Apport alimentaire. Absorption digestive par transport actif saturable. Impliqué dans la synthèse d’ADN. Indispensable à l’hématopoïèse. Carence Carence assez exeptionnelle. Moins dans le sérum et globules rouges. Résorption insuffisante. Anomalie héréditaire du métabolisme des folates. Sous traitement de certains convulsivants. Besoins augmentés chez femme enceinte (risque avortement) et prématuré. Utilisation Carence. Anémie. Troubles neurologiques. Avortement, malformations. SPÉCIAFOLDINE ®. Acide folinique LEDERFOLINE ®. Lévofolinate ELVORINE ® : utilisés de plus pour prévention d’incidents avec médicaments inhibiteurs de DHFR (BACTRIM ®, antibiotique; MÉTHOTREXATE, anticancéreux). VIII. Vitamine C Acide ascorbique. Non synthétisé par l’homme. Apport alimentaire (agrumes). Antioxydant. Implication dans la synthèse de collagène. Régénération de vitamine E. Favorise l’absorption du fer. Réduit l’hémoglobine. Inhibe l’agrégation plaquettaire. Carence : asthénie, douleurs osseuses, moindre résistance aux infections, hématomes, hémorragies gingivales. Utilisation Utilisation en traitement curatif et prophylactique de carence alimentaire. Stimulant lors d’infection virales. Mais : Excitant. Favorise calculs oxaliques. Attention à la surcharge en fer. IX. Vitamine B6 Pyridoxine. Cofacteur de réactions enzymatiques (acides aminés). Apport alimentaire et synthèse endogène. Besoin augmenté en cas de grossesse. Carence Fatigue, insomnie, neuropathie périphérique. Dermatoses. Perturbation du métabolisme du tryptophane (état dépressif). BÉCILAN ®. Utilisation Polynévrites, dermatoses. Certaines convulsions du NN (déficit de décarboxylation de l’acide glutamique en GABA). Inactivation par ISONIAZIDE (antituberculeux; neuropathies). Besoins augmentés sous contraceptifs oraux.