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Cours de Pharmacologie DEVENIR DU MEDICAMENT DANS L’ORGANISME Comment les molécules exogènes que ce sont les médicaments rentrent, circulent, et disparaissent de l’organisme ? Quelles voies d’administration ? Quelle posologie utilisée ? Pénétration dans l’organisme passage dans la circulation générale : Soit directement par administration intraveineuse (sang = vecteur pour transporter le médicament). Soit par voie indirecte (exemple : voie orale). Le médicament va donc falloir devoir passer dans l’organisme appelé phase de résorption (résorption digestive, résorption cutanée, etc.). Diffusion dans l’organisme : Sanguine. Tissulaires. Interaction avec récepteurs (permet au médicament d’exercer son effet) seulement protéiques. L’élimination : Par transformation métabolique, inactivation ou non. Par excrétion par un ou plusieurs émonctoires, le principal de ceux-ci étant le rein (soit la molécule inchangée, soit le métabolite). Par voie orale : Dans le tube digestif, tant que le médicament n’a pas subit une résorption digestive, il n’est pas considéré comme étant entré dans l’organisme. A force de passage des différentes couches cellulaires du tube digestif, le médicament finit par se trouver dans un capillaire. Une fois rentré dans la circulation sanguine, il la suit et arrive dans le foie (comme pour les nutriments). Les molécules vont donc déjà subir un certain nombre de modifications chimiques. Par voie intraveineuse : Le médicament peut également rentré directement dans le plasma, il pourra alors arriver également dans le foie par la circulation sanguine. Par voie intramusculaire : Le médicament arrive dans le milieu extracellulaire interstitiel dans laquelle il va rencontrer des capillaires pour rejoindre la circulation sanguine. Il peut également arriver dans le milieu intracellulaire. Il y a à envisager selon les entrées du médicament des échanges possibles entre plasma, espace extracellulaire et espace intracellulaire. La paroi du capillaire n’est pas étanche (présence de pores) ce qui permet de faire des échange entre l’eau plasmatique et l’eau interstitielle (du milieu extracellulaire). Entre les milieux intracellulaire et extracellulaire le transfert des molécules se fait par leur traversée de la membrane cellulaire. Contrairement au reste de l’organisme il n’y a pas de capillaire efficace (absences de pores) au niveau du système nerveux. Le médicament qui souhaite aller dans les tissus cérébraux doit donc traverser la paroi capillaire et la membrane basale. Les capillaires rénaux ont des pores entre les cellules, seule la taille régule le passage : ils ne laissent pas passer les trop grosses molécules, « ils les filtrent ». Les médicaments qui sont en général de petites molécules vont donc se retrouver dans les urines. I. La pénétration du médicament dans l’organisme 1. Résorption La résorption peut se définir comme le passage du médicament dans la circulation générale à partir de son lieu d’administration. Hors intraveineuse car la résorption est quasiment instantanée. Pour cela il y a des passages possibles dans les organes par le franchissement des barrières telles que les membranes cellulaires. 2. Les autres mécanismes de traversée des membranes a. La diffusion passive La diffusion passive ne consomme pas d’énergie et est facilitée par la liposolubilité. Les molécules médicamenteuses pour pouvoir traverser les membranes doivent avoir un certaines hydrosolubilité (transport dans plasma) mais aussi une certaine liposolubilité (passage de la membrane cellulaire). Un certain nombre de médicaments possèdent ces deux fonctions. Les formes ionisée et non-ionisée La liposolubilité pour un médicament donné est fonction de sa structure chimique : Les groupements lipophiles sont : alkyles, thiols, halogènes. Inversement les radicaux hydrophiles sont : COOH, OH, etc. La liposolubilité est variable selon le pH du milieu. La liposolubilité peut être variable : les substances ionisables ne sont liposolubles que sous leur forme non dissociée (non ionisée). Les deux formes ionisées et non ionisées sont en équilibre. Par exemple pour l’acide salicylique, les formes non-ionisée (liposoluble) et ionisée (hydrosoluble) coexistent. Au fur et à mesure que la forme non ionisée (liposoluble) disparait de l’organe, l’anion et le cation s’assemblent pour conserver l’équilibre [forme ionisée / forme non-ionisée]. L’estomac se caractérise par la présence importante d’ions H+. Cette forte acidité perturbe l’équilibre entre forme ionisée et forme non-ionisée. En milieu acide, un acide est majoritairement sous forme non-ionisée ce qui facilite le passage des membranes cellulaires. Le poids moléculaire Même si en général le poids moléculaire du médicament est faible, il peut y avoir une différence de facteur 10. Bien entendu plus son poids moléculaire est faible, plus le médicament est soluble. L’activité se fait sur le temps de résorption et non pas réellement sur la quantité résorbée. Plus la molécule a un poids moléculaire faible, plus son cheminement, donc sa résorption, est rapide. Quelques molécules médicamenteuses peuvent se fixer sur des protéines plasmatiques. Seule la fraction libre (non liée) peut diffuser de façon passive à travers les membranes. La loi de Fick La vitesse de traversée dq/dt est définie par la classique loi de Fick : dq/dt = [D * Kp * S * (C1-C2) / E D : coefficient de diffusion, inversement proportionnelle au poids moléculaire. Kp : coefficient de partage. (C1 – C2) : gradient de concentration. S : surface d’échange (la plus grande résorption dans le tube digestif se fait dans l’intestin car c’est le lieu de la plus grande surface d’échange). E : épaisseur des membranes à traverser. b. Le transport actif Au niveau des membranes cellulaires existe des protéines particulières capables de transportés des molécules endogène. C’est un système de transport qui peut se faire contre le gradient de concentration. Pour des raisons de structure chimique certaines molécules exogènes peuvent être reconnues par les protéines de transport et bénéficier de se transport actif. Il y a des possibilités de saturation et de compétition : Compétition : en particulier avec les molécules endogènes qui sont habituellement transportée par ce transporteur. Saturabilité : Au bout d’un certain temps, la capacité maximale de transport est atteinte. Exemple : les acides aminés, les vitamines, les ions, ou les médicaments de structure proche comme : Le 5-fluorouracile (un antimitotique). La L-dopa (antiparkinsonien précurseur de la dopamine). La diffusion facilitée se fait dans le sens du gradient de concentration mais avec un transporteur et une consommation d’énergie (pour aller plus vite). La pinocytose vacuolisation au niveau des membranes cellules pour isoler des macromolécules du milieu extracellulaire. L’exocytose correspond au rejet vers l’extérieur de la cellule de substances endogènes accumulées dans des vésicules. Exemple : acétylcholine, catécholamines. c. les pores capillaires C’est un moyen pour l’organisme d’effectuer des échanges (de solutés et des molécules ionisées) entre le milieu plasmatique et le milieu interstitiel. C’est valable pour tous les capillaires sauf pour ceux du SNC (recouverts d’une membrane basale). Ce système de pore existe aussi au niveau des capillaires lymphatiques. C’est un moyen de retour du médicament vers le système sanguin. III. Résorption des médicaments selon les voies d’administration 1. La voie digestive (orale) C’est la voie la plus employée. Lorsqu’on ingère un médicament, il arrive dans l’estomac qui est caractérisé par un milieu acide. Puis le médicament arrivé dans l’intestin avec un pH neutre voir alcalin. La résorption se fait alors au niveau de l’intestin, plus particulièrement au niveau du duodénum. En effet : L’intestin (200m²) à une plus grande surface d’échange que l’estomac (1m²). Le drainage sanguin est plus important au niveau intestinal (1L/min) qu’au niveau gastrique (0,14L/min). a. Facteurs influençant la résorption digestive des médicaments : pH : dégradation. La vitesse du transit : temps de contact et du médicament avec l’épithélium digestif. Le débit sanguin splanchnique est réduit si insuffisance cardiaque ou collapsus. Présence d’aliments dans le tube digestif (le plus souvent, la résorption est meilleure à jeun, mais il existe des exceptions). Interactions médicamenteuses (voir cours sur celles-ci). b. Notion de premier passage hépatique Tout le médicament résorbé au niveau intestinal n’est pas mis à disposition de l’organisme. Un partie peut être métabolisée dans les cellules intestinales (effet de premier passage intestinal) et surtout au niveau du foie où le médicament est amené directement par le systèmes porte (effet de premier passage hépatique). Biodisponibilité : pourcentage du médicament disponible (résorbé et échappant aux phénomènes de premier passage). c. Formes pharmaceutiques utilisables Préparations solide : libération, dissolution, ... (poudre en sachets, cachets, gélules, pilules, granulés, comprimés) : Enrobage excipients. Vitesse de résorption. Formes liquides : forme dissoute aqueuse (potions, sirops) et alcooliques (gouttes). L’éthanol est une molécule simple qui est à la fois liposoluble et hydrosoluble. Préparations dites à action prolongée : comprimés, dragées couches multiples, libération progressive. Permet de limiter le nombre de prises par jours. Attention : variations possibles d’absorption (selon la vitesse d’évacuation gastrique, du transit). d. Les inconvénients de la voie orale La voie orale ne convient pas en cas d’urgence du fait de la résorption trop lente. Certaines substances sont irritantes pour le tube digestif. D’autres sont détruites par les sucs digestifs (exemple : insuline) ou instables au pH gastrique (exemple : pénicilline G). Ainsi que pour les substances ne pouvant pas subir le phénomène de diffusion passive (exemple : les aminosides hydrosolubles et non liposolubles). 2. Les voies parentérales Asepsie rigoureuse car elles nécessitent une effraction des tissus cutanés. a. La voie sous-cutanée (SC) Diffusion dans la substance fondamentale et pénétration à travers l’endothélium des vaisseaux sanguins (et lymphatiques). Solubilité du médicament. La résorption est dépendante de la vascularisation locale (pas forcément très important surtout au repos). On peut mettre par cette voie sous-cutanée des composés hydrosolubles ou liposolubles. La résorption peut être retardée artificielle : Vasoconstricteur comme l’adrénaline (exemple : anesthésiques locaux). Suspensions colloïdales (exemple : préparations d’insulines dites retard avec protamine et zinc). b. La voie intramusculaire (IM) Elle peut se faire au niveau du quart supero-externe de la région fessière. Résorption relativement rapide (entre 15 et 60 minutes selon les molécules). La résorption peut être lente pour des solutions huileuses ou des suspensions de sels à hydrolyser. Douleurs et nécrose ne sont pas à exclure. c. La voie intraveineuse (IV) Directement dans le système vasculaire pas de résorption. Effets pratiquement immédiats. Dose précise et contrôlable. Interruption possible. Elle est utilisée pour des substances non résorbées par d’autres voies (sang, succédanés du plasma, ...). La voie IV est utilisée si les volumes administrés sont importants (solutions sont isotoniques). Les médicaments nécrosants ou douloureux en IM ou en SC sont supportés en IV lente du fait de leur dilution immédiate dans le sang. Inconvénients : Il est nécessaire d’injecter des substances aqueuses (les suspensions et solutions huileuses pouvant provoquer des embolies graisseuses). La galénique peut améliorer l’hydrosolubilité. Cette voie peut être dangereuse en cas d’injection très rapide : forte concentration au niveau du cœur (risque d’arrêt cardiaque avec les solutions riches en Ca++) ou au niveau du SNC qui peut être déprimé (exemple : barbituriques et dépression respiratoire). Remarque : attention à la compatibilité de deux solutions administrées consécutivement par un même système de perfusion. d. Autres voies parentérales particulières Intra-artérielle : vasodilatateurs artériels, angiographies, chimiothérapie régionale des cancers. Sous arachnoïdiennes (ou épidurales) : rachianesthésie, analgésie, rachidienne. 3. Les voies dites transmuqueuses et locales a. Voie rectale Les suppositoires et les lavements. La résorption peut être variable. Elle a comme particularité c’est qu’elle échappe aux voies des V. hépatiques. Les veines hémorroïdales supérieures et système porte (effet de premier passage hépatique). Veines hémorroïdales moyennes et inférieures ont une entrée directe dans la grande circulation. Cette voie évite aussi une éventuelle dégradation gastrique et est intéressante en cas de nausées et vomissement. b. Voie sublinguale Elle correspond aux muqueuses buccale et linguale. La diffusion se fait de façon passive. Pour qu’il y ait résorption il faut que ce soit des molécules liposolubles et des formes non ionisées. Les veines jugulaires externes se jettent dans la veine cave supérieure ce qui évite la traversée hépatique lors du premier passage. Cette voie est à l’abri de l’action des enzymes digestives et du mélange au bol alimentaire. Cette voie est utilisée pour des médicaments à fort effet de premier passage hépatique (trinitrine, certaines préparations hormonales). c. Voie alvéolaire Il y a une grande surface et une importante irrigation sanguine. Ces deux facteurs favorisent un drainage important. Les effets peuvent être qualifiés de généraux. Ainsi cette voie est utilisée pour certains anesthésiques gazeux (volatils) qui sont mélangés à l’air. Les effets peuvent être aussi locaux. Cette voie est alors utilisée par : Les aérosols (brouillard de particules très fines de moins de 3?m) (voie générale ?). Les nébulisats, à particule de taille supérieure à 3?m arrêtés aux voies aériennes supérieures, sont généralement limités à un effet local. Plus les gouttelettes sont de faible diamètre plus elles ont de chance d’avoir un effet général. d. Voie percutanée La couche cornée épidermique hydrophobe. En dessous, au niveau du derme, il y a une possibilité de solubilité. On retrouve également dans les couches inférieures une irrigation sanguine. La perméabilité varie : avec l’âge : elle est plus importante chez le nouveau né (qui a la peau plus hydratée). Selon la localisation (scrotum > joue > bras > tronc). La perméabilité est augmentée par : L’hydratation locale (pansements hydratés). Le débit sanguin local augmenté (frictions, substances vaso-actives). La lésion (brûlure, irritation). Les médicaments utilisés pour cette voie (pommades, crèmes, ...) ont des excipients soit : Sans pouvoir de pénétration (lanoline, vaseline, ...) pour une action purement locale (superficielle). Avec pouvoir pénétrant (dérivés de glycol, émulsions, ...) pour une action sur des structures sous jacentes, voie générale. Des systèmes transdermiques ont été développés pour permettre une résorption lente et régulière pouvant durer plusieurs jours. e. Autres voies locales Collyres et crèmes ophtalmologiques. Ovules et comprimés gynécologiques. Administrations intra-pleural et intra-articulaire, etc. IV. Distribution des médicaments dans l’organisme Le médicament (sauf voies d’administrations particulières) se retrouve dans le sang (plasma) qui le redirige vers les tissus. 1. Distribution plasmatique a. Fixation aux protéines plasmatiques Dans le plasma coexistent deux formes libre, active, diffusible. Liée, non active, non-diffusible. La fixation peut être exprimée en pourcentage de médicament fixé : f (%) = [médicament fixé] / [totale du médicament] * 100 On peut également calculer la forme de fraction libre : fu = 1 – f Les caractéristiques importantes de la fixation protéique d’un médicament sont : Réversibilité : [protéines] + [libre] ? liée Kd (moles)= [libre] * [protéines] / [liée] Ka (moles-1) = 1/Kd L’affinité du médicament pour la protéine peut être variable : plus cette affinité est grande, plus la liaison est stable, plus les forces mises en jeu dans la fixation sont grandes. Le nombre de sites de fixation traduit la capacité (limitée ou non) qu’ont les protéines de lier le médicament. Il y a donc une saturabilité et une compétition possibles. b. Fixations des médicaments Plus de 90% de fixation (fixation relativement importante, susceptible de poser des problèmes): Anti-vitamines K. Sulfamides : antibactériens ou hypoglycémiants. Hypocholestérolémiants du groupe des fibrates. Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), benzodiazépines, furosémide, digitoxine. Moins de 20% de fixation : aminosides, ampicilline, paracétamol, théophylline. De l’ordre de 0% de fixation : isoniazide. Cette fixation évoquée ci-dessus : Ne tient pas compte de l’affinité. Ne permet par de prévoit, la diffusion tissulaire, ni le risque d’interaction par défixation protéique (dépend du type et du nombre de sites). Ce pourcentage n’est valable que pour un niveau donné de concentrations (les chiffres fournis le sont pour les concentrations thérapeutiques). A des concentrations élevées, les pourcentages de fixation peuvent être plus faibles. Substances Acides faibles Groupe I Substance Basiques faibles Groupe II Exemples AVK, sulfamides « fibrates » Propanol, phénytoïne Protéines fixatrices albumine ... Affinité pour la protéine Elevée Faible Nombres de sites Faible Elevé Possibilité de saturation Oui Non Possibilité d’interaction à ce niveau Importantes Exceptionnelles L’inactivation du médicament par sa fixation aux protéines plasmiques n’est que temporaire. 2. Etats physiologiques et/ou pathologiques pouvant faire varier la fixation protéique Hypoalbulinémie (toxicité musculaire des fibrates en cas de syndrome néphrotique). Nouveau né : compétition au niveau de la bilirubine. Insuffisance de la fixation : Anomalies de structure de l’albumine. Fixation sur l’albumine de toxines. Rôle de l’acidose. Insuffisance hépatique. Interactions médicamenteuses à l’origine d’une défixation protéique : Médicaments ayant une très forte affinité pour les protéines plasmatiques (défixateurs) Médicaments défixés Conséquences AINS, clofibrate (Lipalvolon©) et analogues « fibrate » Anticoagulants oraux, notamment acénocoumarine(sintrom©) Hémorragie Phénylbutazone et autres AINS Sulfamides hypoglycémiants Hypoglycémie Sulfamides, AINS Méthrotrexate Aplasie Phénytoïne (Dihydan©) Antidépresseurs tricycliques Toxicité neurologique Conséquences de la défixation : Exacerbation des effets pharmacologiques. Raccourcissement de la durée d’action. Défixation de la bilirubine par les sulfamides antibactériens chez le prématuré à l’origine d’accidents neurologiques sévères. Les accidents éventuels à l’introduction du médicament défixateur chez un patient traité au préalable par le médicament qui sera défixé. Ultérieurement, le risque est moindre car l’accélération de l’élimination compense l’augmentation de la concentration libre. V. Elimination des médicaments (et des métabolites) On va s’intéresser à l’ensemble des mécanismes par lesquels un médicament quitte la circulation générale. Il existe deux grands mécanismes d’élimination : L’excrétion (rénal, biliaire, lactée). Elimination par le métabolisme. Ces possibilités d’élimination sont très variables selon la structure chimique. Par exemple les médicaments liposolubles vont devoir subir une transformation avant leur élimination dans les urines ou la bile (car elles sont hydrophobes). Le rein et le foie son essentiels dans l’élimlination des médicaments. Toute altération de ces organes entraine une présence accrue du médicament dans l’organisme. Cela amène à se demander la nécessité d’une modification de posologie de ces médicaments. L’insufisance cardiaque est aussi mis en jeu dans l’élimination. Pour que le rein et le foie exerce leur rôle il faut qu’ils reçoivent une quantité de médicament suffisante grâce à un débit sanguin normal. 1. Métabolisme L’élimination est sous l’influence de systèmes enzymatiques principalement du foie : réticulum endoplasmique des hépatocytes (ou microsomes). Reines, poumons et de nombreux autres tissus renferment également des enzymes susceptibles de participer ay métabolisme drogues. Quelles sont les modifications de la molécule (va être elle plus hydrosoluble ou moins hydrosoluble) ? Le métabolite est il proche de la molécule mère pour garder un effet semblable ? Va-t-il acquérir une toxicité après ses modifications ? a. Les réactions de type I Métabolite plus hydrosoluble mais chimiquement voisin de la molécule mère et qui peut être soit actif, soit toxique, soit inactif. Oxydation Essentiellement réalisé dans le réticulum endoplasmique grâce aux cytochromes-P-450 (enzymes). Ils peuvent faire l’objet de phénomènes d’induction ou d’inhibition (voir cours sur les interactions médicamenteuses). Un médicament peut entraine une modification (induction ou inhibition) qui peut avoir une influence sur la pharmacocinétique d’un autre médicament présent dans l’organisme. Les oxydations sont réalisées sur les atomes de carbone, d’azote ou de soufre. Oxydations particulières : Hydroxylation. Elle mène à un métabolite plus polaire. Exemple : R-H + O2 ? R-OH. Déalkylation (ou déméthylation), attaque par oxydation d’un groupement méthyle (coupure liaison). Elle aboutit à un métabolite plus polaire. Exemple : R-NH-CH3 + O2 ? R-NH2 + CO2 + H2O Réduction Hydrolyse Certains médicaments sont sous forme d’ester (absorption digestive plus facile). L’ester initial est un pro-médicament qui est inactif. Cet ester subit une hydrolyse pour permettre la formation d’un acide (forme active). Estérases : intestin, foie, plasma, érythrocytes, reins Conséquences des réactions de type I Les métabolites produits ont une activé comparable à celle de la molécule mère : 4-OH-propanolol métabolite du propanolol mêmes propriétés ?-bloquantes. La desméthylimipramine métabolite de l’imipramine a la même activité que les molécules médicamenteuses antidépressive. Parfois l’activité du métabolite est supérieure à l’activité du médicament d’origine. Par exemple la canrénone (Phanurane®) a un effet supérieur que sa molécule mère, la spironolactone (aldactone®). Le composé initial sans activité est appelé précurseur ou pro-médicament. C’est le métabolite qui est alors actif. Par exemple la L-dopa (inactif) est transformée en dopamine (actif). Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion administrés sous formes d’esters. Métabolites toxiques Ces métabolites toxiques sont réactifs. En effet ils peuvent se lier de manière irréversible et covalente sur des structures tissulaires. Ce phénomène est à l’origine de lésions tissulaires graves. Le foie est le siège principal de telles lésions. Par exemple hépatites secondaires à l’isoniazide, au paracétamol, etc. b. Les réactions de type II D’emblée ou après une réaction de type I. Conjugaison avec la greffe d’un substituant. Addition d’un groupement sur la molécule d’origine ou un métabolite de type I. Greffe à partir d’un réactif Nature de la réaction UDP Glucuronate Glucuroconjugaison (+H) UDP glucose Glucosidation (+H) SAM (S-adénosyl-méthionine) Méthylation (+L) Acétyl-CoA Acétylation (+L) Glutathion Mercapto conjugaison (détoxication) +H = plus hydrophile. +L = plus lipophile. Problème de l’acétylation : certaines personnes ont un déficit génétique pour la fabrication de la L-acétyl-transférase. c. Complexité et variabilité des réactions métaboliques L’existence de plusieurs voies métaboliques pour un même médicament : Possibilité d’un grand nombre de métabolites (plus de 50 pour certains neuroleptiques du groupe des phénothiazines). Interactions médicamenteuses (induction enzymatique privilégiant les voies oxydatives). Etats des fonctions hépatiques et rénales. Doses administrée (pharmacocinétique dose-dépendante). L’aspirine (acide acétylsalicylique) est la forme inactive de l’acide salicylique. Ce dernier a trois voies principales d’élimination : Acide gentisique. Acide salicylutique (conjugué ensuite à la glycine). La principale. La glucuronide. A doses faibles (300mg), le métabolite principal est l’acide salicyclurique de formation rapide mais saturable. Au-delà, apparaissent glucuronide et acide gentisique à la formation .... d. Variabilité génétique L’acétylation (gène autosomique récessif). Nombreux autres exemples. Polymorphisme génétique (cytochrome P-450). Conséquence sur prescription. Survenue d’effets indésirables. e. Autres facteurs L’âge. Nouveau-nés : baisse des capacités d’oxydation avec déficit des capacités de conjugaison, maturité. Sujet âgé : diminution de certaines activités enzymatiques. Régime alimentaire (tabac, barbecue, jus de pamplemousse, etc.). Interactions médicamenteuses. Insuffisance hépatique (quels systèmes enzymatiques altérés et quel niveau d’altération ?). 2. Excrétion Elle est principalement rénale. Médicaments sous forme inchangée et métabolites. Il est possible de calculé l’excrétion rénale en pourcentage de l’élimination totale du médicament (principe actif inchangé). Pour certains médicaments l’excrétion rénale est à 100%. Pour d’autres elle sera très basse (1%). Cela veut dire qu’il y a une élimination moins rapide ou que le médicament est excrété sous une autre forme. On parle de clairance totale et clairance rénale : Clairance rénale : élimination du médicament par la voie rénale. Clairance totale : élimination totale : rénale, métabolique, etc. Il existe d’autres voies excrétion qui ne sont pas globalement très importantes mais peuvent être qualitativement importante pour certaines molécules. Excrétion rénale Il y a trois processus physiologiques classiques mis en jeu dans l’excrétion rénale : La filtration glomérulaire. La réabsorption tubulaire. La sécrétion tubulaire. L’eau et les solutés filtré au niveau du capillaire rénale, passe dans un tubule contourné. Ce tubule va niveau de sa terminaison rejoindre d’autres tubules. Ces tubules se rejoignent et évacuent tous ensemble le fluide vers la vessie. Le débit sanguin du capillaire sanguin est de .... En moyenne sur un litre de sang qui passe, il y a 600mL de plasma qui passe par minute au niveau des reins. Environ 20% de se plasma est filtré. Il y a une filtration de l’ensemble capillaire-tubule (glomérule), 120 mL.min-1. Le volume final qui arrive à la vessie est moins important. En effet, environ 99% des solutés et de l’eau filtré est récupérer. 1% seulement de ce qui est filtré au niveau du glomérule se retrouve dans la vessie. SCHEMA La filtration glomérulaire La forme libre (non lié aux protéines) de la plupart des médicaments est retrouvée dans le filtrat glomérulaire. Les molécules fixées aux protéines plasmatiques demeurent dans le sang circulant. Ce processus est un processus non saturable. La réabsorption tubulaire Cette réabsorption se fait par diffusion passive. 99% de l’eau présente dans les tubules est récupérée par la circulation sanguine. Les solutés restant dans les tubules sont beaucoup plus concentrés. Ces molécules, si elles sont diffusives, vont alors revenir vers le milieu intérieur pour rééquilibrer les concentrations. On récupère alors 99% du médicament filtré, on ne trouve que 1% du médicament filtré dans les urines. Les substances liposolubles regagnent les cellules tubulaires et le sang en fonction du gradient de concentration entretenu par les mécanismes de concentration de l’urine. Pour les médicaments ionisables, la réabsorption dépend du pH de l’urine tubulaire. L’urine est acide, de ce fait les substances basiques sont davantage ionisées et donc moins réabsorbées et plus excrétées que dans les cas d’une urine alcaline. Inversement une substance acide sera mieux excrétée si l’urine est basique. La sécrétion tubulaire Les cellules du tube proximal sont capables de sécréter des substances du plasma dans l’urine. Certaines molécules ont reconnues par ces systèmes de transport et être ainsi déversé dans l’urine : Acides faibles : acide para-amino-hippurique (PAH), pénicilline, diurétique, salicylates. Substances basiques. Pour la pénicilline qui n’est que sous forme polaire elle est éliminée rapidement grâce : A ce transport actif. A l’absence de phénomène passif de réabsorption tubulaire car elle est polaire. C’est un système de transport actif : Saturable. Nécessitant un apport d’énergie. Blocage possible. Compétition possible. La fixation protéique des médicaments n’est pas forcément un facteur limitant de la sécrétion tubulaire si l’affinité du médicament est plus grande pour son transporteur tubulaire que pour les protéines plasmatiques. Pour une filtration glomérulaire de 120 mL/min : Filtration si non lié : la clairance est de 120 mL/min. Si réabsorption : la clairance est inférieure à 120 mL/min. Si sécrétion active : la clairance est supérieure à 120 mL/min. La clairance rénale est le volume de plasmas épuré en 1 minute, par voie rénale. Il peut y avoir une très grande variation de l’élimination de la molécule médicamenteuse selon des propriétés physico-chimiques. b. Excrétion digestive Dans les selles : médicaments non absorbés par voie digestive et fractions éliminées par voie salivaire, stomacale, biliaire et intestinale. c. Excrétion biliaire En tant normal l’excrétion biliaire est beaucoup moins important que l’excrétion rénale. EN effet l’excrétion biliaire est inférieure à 5% de la dose administrée. Il existe également des mécanismes actifs qui forcent les médicaments à sortir du milieu intérieur. On peut retrouver des concentrations biliaires beaucoup plus importantes que les concentrations plasmatiques grâce à ces processus actifs de transports. Déversés dans l’intestin par labile, les médicaments peuvent être réabsorbés : cycle entéro-hépatique (morphine, digitaliques, etc.). Certaines bactérie intestinales sont capables par une enzyme ?-glycuronidase d’hydrolyser la glycuro-conjugaison, cela permet la réabsorption. Compétition possible avec la bilirubine au niveau de son transport actif. Ces médicaments augmentent alors la teneur plasmatique de bilirubine (à l’origine d’un ictère). Accumulation en cas d’obstruction des voies biliaires (rifampicine). Le choix des antibiotiques en cas d’infection biliaire : Pénicilline G. Céfopérazone. Certaines quinolones sont excrétées à fortes concentrations par la bile. d. Excrétion salivaire Diffusion passive et parfois par un mécanisme de sécrétion active. On peut avoir recours à des dosages salivaires pour certains toxicomanes. Il y a possibilité de cycle entéro-salivaire. Le médicament présent dans la salive est absorbé par les entérocytes. Eux médicaments fortement éliminés dans la salive : La phénytoïne (avec risque d’hypertrophie gingivale). La spiramycine ou Rovamycine®, antibiotique de choix dans les infections stomatologiques. e. Excrétion gastrique Peut concerner des bases faibles qui passent : Du plasma, pH 7.4 où elles sont peu ionisées. Vers le liquide gastrique acide où elles sont fortement ionisées. f. Excrétion pulmonaire N’intéresse que des composés volatils c'est-à-dire des composés ayant une pression de vapeur importante (exemple : eucalyptol, gaïacol) quelle que soit leur voie d’administration. g. Excrétion lactée Elle corne beaucoup de médicaments notamment les médicaments liposolubles : Anti-vitamines K. Antiépileptiques. Psychotropes. ?-bloquants liposolubles. Anti-inflammatoires. Etc. La concentration dans le lait peut être supérieure à celle présente dans le plasma. Conséquences possibles pour le nouveau-né allaité. Le volume journalier ingéré par le nouveau né peut être bien supérieur que la dose présente chez la mère proportionnelle. De plus la fonction rénale n’est pas encore aussi bonne que chez l’adulte. h. Autres voies d’élimination Lacrymale. La rifampicine est à l’origine de larme rosée en cas de concentration légèrement supérieure. Nasale. Bronchique. Génitale. Peau et phanères (arsenic, nicotine, médicaments). Dents (tétracyclines). Résumé Il y a introduction du médicament dans l’organisme. Ce médicament se dilue dans l’organisme selon ses caractéristiques : Envahit énormément : apolaires. Il reste dans l’eau plasmatique et interstitielle : polaires. Il y a une élimination par des mécanismes rénaux : Très rapidement : polaires. En effet il est présent dans le plasma essentiellement. Très lent : apolaires. En effet il est présent dans tous les tissus, il est très diffus dans l’organisme. PHARMACOCINETIQUE Etude quantitative du devenir du médicament en fonction du temps : Absorption. Distribution. Elimination. Prélèvements sanguins. Sujets sains. Malades (conditions d’administration, pathologies, médicaments associées, ...). I. Concentrations plasmatiques 4000mg par intraveineuse bolus. T (h) Cp (mg/L) 0.8 160 0.5 110 1 74 2 36 4 9 6 2 La représentation graphique de f(T) = Cp marque une décroissance non linéaire. Pour tenter de comprendre mathématiquement cette disparition de médicament on utilise une représentation semi-logarithmique. T (h) Ln Cp (mg/L) 0.8 5.08 0.5 4.70 1 4.30 2 3.58 4 2.20 6 0.69 Ainsi on retrouve une disparition du médicament représentée par une droite linéaire. La disparition du médicament est donc une décroissance exponentielle. L’étude de cette droite permet de déterminer la constante d’élimination (k) : Ln (C) = Ln (C0) – kt k est la constance d’élimination (temps-1). C est la concentration. C0 est la concentration à l’origine. C = C0.e-kt équation 1 Si on répète cette étude sur des sujets qui ont des caractéristiques semblables on s’aperçoit que cette constante d’élimination (k) est semblable d’un individu à l’autre. Elle est donc liée à la cinétique d’une molécule donnée dans un organisme « défini ». Ainsi on peut calculer la constante d’élimination moyenne pour une même population (sains, déficients rénaux, etc.). Pour l’exemple précédent : LN (C) = 5,1 – 0,73t II. Paramètres pharmacocinétiques 1. Demi-vie biologique t1/2 Temps nécessaire pour que la concentration diminue de moitié pendant la phase d’élimination. La demi-vie biologique correspond au temps nécessaire pour que la quantité de médicament présent dans l’organisme soit divisée par deux. C (t1/2) = C0/2 Ct = C0.e-k.t C0/2=C0.e-k.t1/2 Ln (1/2) = -k.t1/2 Ln 2 = k.t1/2 Exemple : T1/2 = Ln(2)/k = 0,693/k = 0,693/0.73 T1/2 = 0, 95h 2. Volume de distribution Rapport entre : La quantité de médicament présente dans l’organisme. Et la concentration plasmatique au même moment. Cinq heures après l’administration on ne sait plus ce qu’il reste de médicaments dans l’organisme. Il faut donc calculer se rapport juste après l’administration. On utilise un volume C0 extrapolé de 164mg/L. V = [4000mg] / [160mg/L] V = 24,4L Plus le volume de distribution est présente un peut partout et peu présente dans l’eau plasmatique. Or c’est dans l’eau plasmatique que s’effectue l’élimination rénale et hépatique. 3. Clairance plasmatique La clairance plasmatique correspond au volume de plasma épuré d’une substance par unité de temps. ClT = ClR + ClH + Clautres voies. CR est la clairance rénale. CH est la clairance hépatique. ClT est la clairance totale. [Quantité éliminée par unité de temps] / [Cp] = Cl Quantité éliminée par unité de temps en mg.min-1. Cp en mg.L-1. Clairance en L.min-1. Cl = [dQ/dt] / [Cp] équation 2 Clairance équation 1 : C = C0.e-kt C.V = C0.V.e-kt Q = Q0.e-kt dQ/dt = -k.Q0.e-kt = -kQ = -k.C.V Clairance équation 2 : dQ/dt = Cl.C = -k.C.V Cl = k.V Exemple : K = 0,73 h-1 V = 24.4 L Cl = 17,8 L.h-1 = 297 mL.min-1 Pour la molécule de l’exemple on peut dire que c’est une molécule qui s’élimine quasi exclusivement par le rein. La clairance est influencée par : La constante d’élimination plus elle est élevée, plus la clairance est élevée. Le volume de distribution plus il est élevée, plus la clairance est basse. La constance d’élimination est la résultante: Du volume de distribution. De la clairance totale. III. Cinétiques plus complexes 1. Modèle multi-exponentielles La courbe de la cinétique ci-dessus a une échelle semi logarithmique : Le temps en abscisse en échelle log. La concentration en ordonné. La dernière partie de la droite correspond à une droite (linéaire). La première partie correspond à une décroissance plus rapide. Elle est liée à : L’élimination dans le milieu sanguin par disparition propre. Elimination parce que les molécules médicamenteuses entre dans le sang : dissémination. Extrapolation des concentrations à l’origine : Pour la phase d’l’élimination (C0e). Et pour la phase de distribution (C0d). Ct = C0e.e-kt + C0d.e-kd.t La cinétique est bi-exponentielle. 2. Absorption ... Le passage dans le sang du médicament n’est pas immédiat. La concentration du médicament dans le sang est maximale environ 1heure après l’administration. En cas de résorption totale. Exemple demi-vie de résorption 20minutes, il faut 20minutes pour que la moitié de la dose soit résorbée. 20 minutes plus tard les 3/4 on était résorbé. Plus il reste du médicament, moins il en reste à résorbée. L’air sous la courbe correspond à une cinétique pour une certaine dose et une certaine constante d’élimination. Si la dose d’administration du médicament est divisée par deux, la concentration dans le sang est deux fois moins importante. Si la clairance est réduite alors la concentration médicamenteuse dans le sang est plus élevée. L’air sous la courbe dépend donc de deux paramètres : La dose administrée. Plus elle est élevée plus l’aire sous la courbe est importante. La clairance. Plus elle est faible plus l’aire sous la courbe est importante. 3. Calcul de la clairance Equation 2 : dQ/dt = Cl . C dQ = Cl . C . dt Cl : clairance C : concentration Quand toute la dose Q est éliminée ?0?dQ = Cl. ?0?.dt = dose C.dt : éléments de surface sous la courbe. ?0?C.dt = Aire sous la courbe (ASC). COURBE En pratique : ASC = Somme triangle + trapèzes + Cz/k. Cz dernier concentration mesurée. Cl.ASC = dose Cl = dose / ASC Le volume de distribution s’obtient à partir de k et de Cl : V = Cl / k. 4. Notion de biodisponibilité Fraction de médicament qui atteint la circulation sanguine. 100% par voie intraveineuse. <100% si résorption incomplète, biotransformation hépatique, ... Comparaison des aires sous la courbe (proportionnelles aux quantités présentes dans l’organisme). L’ASC après administration per os (voie orale) est plus faible que par voie intraveineuse. La biodisponibilité représente donc le rapport entre ASC de la voie per os et celle par voie intraveineuse. En effet la voie intraveineuse correspond à la voie de référence (la quasi-totalité du médicament passe dans le sang) : 100% de biodisponibilité. Exemple : si l’ASC de la voie per os représente 23% de celle par intraveineuse alors la biodisponibilité est de 23%. F = (ASCpo/ASCIv) x (DIv/Dpo) x 100 IV. Perfusion continue Entrée à débit continue R (mg/h). Elimination : dQ/dt = Cl.C A l’équilibre : R = Cl.Céé Céé est la concentration à l’état d’équilibre : Céé = R/Cl L’état d’équilibre : au bout d’un certain d’une administration continu, il y a équilibre de la présence du médicament. Cet équilibre est lé que par unité de temps il y a autant de molécules qui rentrent que de molécules qui disparaissent. Il faut 3 à 5 demi-vies pour que les médicaments disparaissent totalement de l’organisme. Donc il faut attendre 3 à 5 demi-vies pour atteindre l’équilibre. Notion de dose de charge : administration ponctuelle d’une quantité suffisante pour atteindre rapidement des concentrations élevées. On utilise par exemple une dose de charge pour l’administration de vancomycine, en effet si la dose est trop faible le médicament n’a pas son effet. La dose de charge est une quantité qui doit rentrer dans l’organisme pour qu’il y a une quantité suffisante pour que le médicament ait son effet dès le départ. Elle ne dépend pas des organismes (peut importante les insuffisants rénaux, etc.). V. Administrations multiples Effet de la dose Effet intervalle Effet élimination VI. Questions Quels traitements ? Quelle posologie ? (en relation avec le poids ? IR, IH, IC) Insuffisance cardiaque diminue le débit sanguin au foie et au rein donc diminue leur élimination. Quelles modalités d’administration ? Quelle(s) concentration(s) ? Quel(s) effets ? Sur quels critères ? (cliniques, biologiques) (In)efficacité ? Toxicité ? Observance ? Marge thérapeutique ? DIURETIQUES Accroissement de diurèse : Liée à une augmentation d’élimination de sodium : natriurétiques. Liée à une augmentation d’élimination plus généralement de sels (dont sodium) : salidiurétiques. Indications Essentielles : HTA. Œdèmes. Aussi utilisé pour : Traitement de glaucome. Prévention de certaines insuffisances rénales uriques (IRA). Elimination acide urique ou toxiques. Rappel Néphron : Filtration 125 mL/min. Réabsorption. Sécrétion. Différents mécanismes : Echange, cotransport, pompe. Impliquant des ions. Na+ Cl- H+ K+ SYSTEMES NERVEUX, TRANSMISSION, MEDIATION, RECEPTEURS, SYNAPSES Communications intercellulaires Médiateur, messager. Hormone neuromédiateur. Un neuromédiateur est une substance chimique “libérable” par un neurone. Sympathine (noradrénaline) et SNA orthosympathique. Acétycholine et SNA parasympathique. Le neurone (dans la majorité des cas) ne libère qu’un seul type de neuromédiateur. Synapse Une synapse est un ensemble constitué : D’un neurone. D’un élément post-synaptique : cellule excitable, cellule musculaire, autre(s) neurone(s), cellule sécrétoire, etc. Entre ces deux cellules on retrouve : la fente synaptique. Les synapses peuvent être de deux types : Excitatrice. Inhibitrice. Etapes de fonctionnement de la synapse : La synthèse du neuromédiateur par le neurone pré-synaptique nécessite l’entrée d’un précurseur. Le neuromédiateur est alors stocké dans des granules. Il y a alors une dépolarisation de la membrane du neurone pré-synaptique (potentiel d’action) qui est à l’origine d’une libération du neuromédiateur dans la fente synaptique. Le neuromédiateur va alors se fixer sur des récepteurs post-synaptiques. Il existe également des récepteurs au neuromédiateur sur la membrane du neurone pré-synaptique. La fixation ligand-récepteur est alors à l’origine d’un rétrocontrôle négatif de l’activité synaptique. Certaines molécules du neuromédiateur présentent dans la fente synaptique vont être recaptés par le neurone pré-synaptique (recyclage). D’autres molécules de neuromédiateur présentent dans la fente synpatique vont être recyclées. Remarques sur les synapses : L’interaction neuromédiateur/récepteur(s) post-synaptique(s) est réversible, très brève, renouvelable. L’activité synaptique résulte de la répétition du cycle activation/désactivation. Existence de récepteur pré-synaptique à d’autres neuromédiateurs. Critères identification neuromédiateur Synthèse neuronale : par des précurseurs et des enzymes. Stockage : quantité, proximité de membrane. Libération par stimulation nerveuse. Même effet par le neuromédiateur lui-même : application directe sur élément post-synaptique. Fixation au récepteur post-synaptique : Modification perméabilité membranaire. Modification d’activité cellulaire. Disparition rapide du neuromédiateur : système(s) de dégradation enzymatique. Modulations de l’effet du neuromédiateur par interactions pharmacologiques : antagonistes, modificateurs du devenir du neuromédiateur, etc. Actions des médicaments sur l’activité synaptique Précurseurs : Certains médicaments sont des précurseurs du neuromédiateur : ils augmenteront l’activité de l’élément post-synaptique. On peut également utilisés un faux-précurseurs : suffisamment proche du précurseur physiologique pour être prise en charge par le système de synthèse mais pour que le neuromédiateur issu de cette synthèse n’a pas la même action biologique (par l’interaction avec son récepteur). Synthèse : inhibition de la synthèse qui est à l’origine d’une diminution de l’activité de l’élément post-synaptique. Stockage : Les dépléteurs provoquent au départ un effet. Mais après il y aura un blocage de la synapse. Influx nerveux : un blocage de l’influx nerveux (exemple : anesthésique locaux) est à l’origine d’une inhibition du fonctionnement synaptique. Libération : l’augmentation de la libération du neuromédiateur favorise l’activité synaptique. Récepteurs post-synaptiques : Les agonistes augmentent l’activité synaptique. Les antagonistes diminuent l’activité synaptique. Récepteurs pré-synaptiques : Les agonistes diminuent l’activité synaptique. Les antagonistes augmentent l’activité synaptique. Recapture : l’augmentation de la recapture est à l’origine d’une inhibition de l’activité synaptique. Dégradation : l’augmentation de la dégradation est à l’origine d’une inhibition de l’activité synaptique. Etudes d’interactions avec des systèmes de neurotransmission. SNA. Acétylcholine. Noradrénaline. Dopamine. Sérotonine. Histamine. ACETYLCHOLINE I. Généralités Synthèse à partir de choline et d’AcCoA (choline-acétyl-transférase, étape limitante). Choline : Alimentaire. Issue de la glycine. Recaptée après dégradation. Dégradation par l’acétylcholinestérase (tissus nerveux, globules rouges) et pseudo-cholinestérases (plasma, cœur) en choline et acide acétique. 1. Implications et récepteurs Parasympathique : récepteur post-ganglionnaire muscarinique. M1. M2 : ouverture canal potassique, inhibition adényl-cylase, cœur. M3 : phospholipase C, augmentation des IP3, miscimes lisses, sécrétions. M4-M5. Ganglion : Récepteur nicotinique (canal ionique sodique). Récepteur M1. Plaque motrice : Récepteur nicotique, sous-type différent. SNC : Récepteurs muscariniques M1, etc. Récepteurs nicotiniques. 2. Principaux effets a. Effets muscariniques Cœur (M2) : Bradycardie. Diminution de la force de contraction. Vaisseaux : vasodilatation (liée à la fabrication et libération de NO). Muscles lisses (m3) : Contraction des bronches et du tube digestif. Relaxation des sphincters et des sphincters du tube digestif. Sécrétions augmentée (M3) : salive, bronches, sueur, lacrymales. b. Effets nicotiniques Stimulation ganglionnaire : mise en jeu des voies ortho et parasympathiques. Plaque motrice : contraction du muscle squelettique. c. Effets centraux Apprentissage. Hypothermie. Tremblements. Convulsions. II. Acétylcholinomimétiques 1. Acétylcholinomimétiques directs Acétylcholine utilisée pour l’exploration fonctionnelle de la réactivité bronchique, mais on préfère la métacholine (plus stable, arrive plus facilement aux muscles bronchiques). Métacholine. Pilocarpine : traitement du glaucome pour permettre une diminution de la pression intraoculaire. Seule : Isopto-pilocarpine® ou Pilo®. Ou associée à ?-bloquant : Carpilo® ou Pilobloq®. Effet de la pilocarpine : El : sécrétion lacrymale, spasme, accommodation, cataracte, décollement rétine, passage systémique éventuel. Cl : irridocyclites (myosis indésirables). Nicotine : Stimulation ganglionnaire parasympathique et orthosympathique. Stimulation centrale, toxicité. Traitement arrêt tabac (nombreuses présentations). 2. Acétylcholinomimétiques indirects a. Anticholinestérasiques (inhibiteurs de destruction de l’acétylcholine) Réversibles : Eséridine (Génésérine®) Effets : augmentation du péristaltisme du tube digestif, favorise la bronchoconstriction., augmentation des sécrétions, myosis , bradycardie, favorise la transmission neuromusculaire. Passe la barrière hémato-encéphalique. Traitement : atonie intestinale, glaucome, myasthénie, décurarisation (cf. infra). Néostigmine (Prostigmine®) : Moins d’action cardiovasculaire et sur l’œil. Ne passe pas la barrière hémato-encéphalique. Plus active sur le tube digestif et la vessie. Médicaments utilisés dans la maladie d’Alzheimer (tacrine abandonnée : toxicité hépatique). El : en particulier liés à l’augmentation d’acétycholine. TD : diarrhées. SNC : confusion hallucinations. CV : bradycardie. Incontinence, douleurs musculaires, antagonisme avec atropiniques. Irréversibles : Organophosphorés : insecticides, gaz de combat. Prioderm® : malthion. Traitement de la pédiculose. Intoxication : Effetrs muscariniques, nicotiniques centraux. Réaction des cholinestérases par contrathion ®. b. Augmentation de la libération Prépilsid® cisapride. Prokinétique. Renforce la motricité du tube digestif. Augmentation de pression du sphincter bas œsophagien. Traitement du reflux gastro-œsophagien. Métabolisme inhibable (antifongiques « azolés » ; macrolides). III. Anti-muscariniques 1. Atropine Effets sur le SNA : Accélération cardiaque. Dépression des centres vasomoteurs à forte dose. S’oppose à la vasodilatation par acétylcholine. S’oppose à la broncho-dilatation par acétylcholine. Diminution du tonus du tube digestif, uretère, vessie (antispasmodique). Réduction des sécrétions. Œil : mydriase, augmentation de la pression intraoculaire. Effets sur le SNC : Dépression des centres impliqués dans le contrôle musculaire exemple : antiparkinsoniens). Forte dose : stimulation, délire, hyperthermie. Utilisations : Traitement des douleurs spasmodiques des fibres musculaires lisses. Anesthésiologie : prévention de bronchospasme, bradycardie. Traitement des intoxications (digitalgiques, anticholinestérasiques). Atropine Lavoisier®. Atrope Faure® collyre, ophtalmologie (mydriase). Composant de Diarsed®, anti-diarrhéique. Effets indésirables : sécheresse de la bouche, constipation, tachycardie. Contre-indications : glaucome, hypertrophie prostatique. Atropiniques Molécules à « action plus spécifiques ». Même effets indésirables et contre indications. Anti-nauséeux Scopolamine Scopoderm® dispositif transdermique, mal des transports. Effets indésirables : atropiniques. SNC : sédatif. Antispasmodiques Scopolamine : Scopoderm® traitement excès de sécrétions salivaires. Scoburen® traitement symptomatique de douleurs à localisation digestive ou gynécologique. Spasmodex® Riabial® : Tube digestif. Service médical rendu ? Ditropan® : traitement incontinence urinaire. Tous les antispasmodiques ne sont pas (uniquement) atropiniques. Cf. papavérine (musculotrope). Tiémonium Visceralgine® : partiellement anti-cholinergique. Musculotropes : Spasfon® Dicetel® Duspatalin® Debridat®. Traitement des spasmes musculaires douloureux : tube digestif, voies urinaires, utérus. « Bronchodilatateurs » Ce ne sont pas des bronchodilatateurs réels mais des anti-bronchoconstricteurs produite par l’acétylcholine. Oxitropium Tersigat® Ipatropium Atrovent® Aérosols : prévention de bronchospasme cholinergique (asthme). Antiparkinsoniens Le contrôle de l’activité musculaire se fait normalement sur une double commande d’activation : des voies cholinergiques et des voies dopaminergiques. Déséquilibre central de la balance dopamine/acétylcholine dans le contrôle d’activité motrice. Artane® Akinéton® Lepticur® Permet aussi le traitement des dyskinésies induites par les neuroleptiques (bloquants dopaminergiques). Résumé Penser aux effets atropiniques de tous ces produits. Et d’autres médicaments (des antidépressuers, des neuroleptiques, etc.). 2. Antagonistes nicotiniques a. Gangloplégiques Inhibition du parasympathique et de l’orthosympathique. Effets selon le système dominant. Plus utilisés (sauf pharmacologie expérimentale). b. Inhibiteurs récepteurs nicotiniques, plaque motrice : curarisants Utilisation pour lever le tonus musculaire (anesthésie chirurgicale, endoscopie, etc.). Ordre d’atteinte : œil, tête et cou, abdomen, membres, muscles respiratoires, diaphragme (assistance respiratoire). Récupération en sens inverse. Acétylcholino-compétitifs Antagonistes type curare (d-tubocurarine). Antagonisme avec les anticholinestérasiques. Synergie avec aminosides, tétracyclines, magnésium, anesthésiques volatils. Liste des médicaments : n’en retenir qu’un ou deux Pavulon® pancuronium. Norcuron® vécuronium. Tracrium® atracurium. Esmeron® rocuronium. Mivacron® mivacurium. Nimbex® cisatracurium. Utilisation par anesthésiologiste. Mode d’élimination variable. Dose d’induction et réadministration. Effets indésirables : tachycardie, hypotension, libération d’histamine, bronchospasme, choc anaphylactique. Cholinomimétique Suxaméthonoium, célocurine® Dépolarisant : équivalent excès d’acétylcholine, désensibilisation des récepteurs, action brève (3min) car hydrolyse par pseudo-cholinestérases sériques (attention au déficit). Ici dès la première dépolarisation le produit reste, donc la cellule musculaire reste dépolarisé et on ne peut pas restimuler (recontracter le muscle. C’est donc un produit d’action assez courte car le produit rapidement hydrolysé par des pseudo-cholinestérases. Potentialisation par anticholestérasiques. Effets indésirables : muscariniques (bradycardie, bronchospasme) voire nicotiniques. Note : le pyrantel (Combantrin® Helmintox®) est un antihelminthique bloquant la jonction neuromusculaire (et inhibant les cholinestérases) et très peu résorbé par le tube digestif. 3. Inhibiteur de libération d’acétylcholine Toxine botulique, Botox®. Enzyme hydrolysant des protéines nécessaires à la migration et à l’exocytose des vésicules : paralysie des muscles. Administratioon locale : atrophie musculaire. Traitement dystonies, torticolis spasmodique, hémi-spasme facial (traitement de rides). Attention à sa diffusion. DOPAMINE ... I. Généralités Phénylalaline. Tyrosine. … Synthèse Noyau « cathécol » + amine. Dégradation La dégradation de la dopamine se fait par transformation chimique à deux niveaux : Transfert d’un méthyle sur l’oxygène d’un deux radicaux hydroxyles par l’action enzymatique de la COMT (Catéchol-O-Méthyl-Transférase). Oxydation du carbone qui porte l’amine sous l’action enzymatique de la MAO (Mono-Amine-Oxydase). Récepteurs 7-DTM couplage protéines G. Il existe plusieurs types de récepteurs dopaminergiques : D1. D2. D3, D4 et D5. D1 : couplage positif à l’adényl-cyclase. Striatum, rétine, glande parathyroïde, fibres musculaires lisses, vaisseaux mésentériques et rénaux. Activité motrice, mémoire de travail. D2 : couplage négatid à l’adényl-cyclase. Hypophyse antérieur et intermédiaire. Ganglions de la base : motricité. D3 : semblable à D1. D4 et D5 : semblable à D2. D3 et D4 : présent dans le système limbique, rôle dans les manifestations psychiatriques ? Récepteurs pré-synaptiques (D2) : modulation de l’activité synaptique (sur neurones dopaminergiques et autres (noradrénaline)). II. Effets de la dopamine 1. Effets centraux Noyaux gris centraux, en cas de déficience des neurones. Dopaminergiques : tremblements, akinésie, rigidité musculaire (maladie de Parkinson). Système limbique, hyperfonctionnement dopaminergique : symptôme psychotiques. Les dopaminomimétiques entrainent : Augmentation de vigilance, insomnie. Stimulation locomotrice, logorrhée. Diminution de la sensation de fatigue. Anorexie. Dépendance psychique (rôle dans les mécanismes de récompense et plaisir). Délire, hallucinations, troubles psychiques. Nausées vomissements (aera postrema). Inhibition de sécrétion de prolactine (et hormone de croissance, sauf acromégalie). 2. Effets périphériques Spécifiques (faible dose) : Vasodilatation mésentérique, rénale, coronaire, cérébrale (diminution de la PA). Diminution de la réabsorption tubulaire de sodium. Diminution de la libération de rénine et d’aldostérone. Inhibition de motilité gastroduodénale. Nausées vomissement. Non spécifiques (forte dose) liés à une stimulation des récepteurs ?-adrénergiques (vasodilatation) puis ?-adrénergiques (vasoconstriction). III. Dopaminomimétiques 1. Effets centraux Traitement de la maladie de Parkinson (restauration de l’influence dopaminergique). Précurseur : (l) dopa (dopamine ne passe pas la barrière hémato-céphalique) associée à un inhibiteur de dopa-décarboxylase : Modopar®. Sinemet®. Libérateur de dopamine : Mantadix® (amantadine). Agonistes dopaminergiques : Apokinon®  apomorphine. Parlodel® neurologique bromocriptine*. Dopergine® lisuride*. Celance® pergolide*. Requip®. Sifro®. * : dérivés ergot de seigle : d’autres ont des propriétés vaso-constrictrices. Effets indésirables : Voir effets de la dopamine. Hypotension (effets périphériques et centraux). Attention à la transformation dopamine en noradrénaline (arythmie) et à l’interaction Da avec les inhibiteurs de MAO (IMAO ; cf. antidépresseurs). Inhibiteur de COMT : COMTAN entacapone. Inhibiteur de MAO : Sélégiline (IMAO B). Déprényl® Otrasel®. Mêmes réflexions pour les effets indésirables. 2. Effets périphériques Inhibition de sécrétion de prolactine : Bomocroptine* Parlodel®. Lisuride* Arolac®. Cabergoline Dostinex®. Traitement de troubles hémodynamiques, état de choc avec vasoconstriction et insuffisance cardiaque. Dopamine®. Dopacard® dopexamine. De plus antagoniste ?2. IV. Antagonistes dopaminergiques 1. Neuroleptiques Traitement psychoses, schizophrénie, manies. Blocage D2, mais selon le produit : Anti-H1 atropinique. Anti-?1. Anti-adrénergique Anti-5HT2. Anti-sérotinique Etc. Profils d’effets différents. Sédation, dyskinésies, sécheresse bouche, hypotension, troubles ECG, hyperthermie (rare et grave), hyperprolactine (aménorrhée, stérilité), etc. Métabolisme intense. 2. Antiémétisants Récepteurs D2 dans les centres du vomissements. Antagonistes D2 : propriété neuroleptiques. Métoclopramide Primpéran®. Dompéridone Motilium®. Les deux : renforcement motricité œsogastroduodénale (dompéridone passe peu BHE). Matopimazine Vogalène®. Alizapride Plitican®. HISTAMIEN ET ANTI-HISTAMINUQES I. Métabolisme distribution. Inhibition par tritoqualine. Présent au niveau des : Astrocytes tissulaires. Basophiles circulants. Particulièrement présent dans les tissus de premières lignes (en contact avec l’extérieur) : poumons, foie, peau, tube digestif. On retrouve également de l’histamine dans le SNC (hypothalamus). Libération: Lors des réactions antigène-anticorps. Histamino libérateurs : Dextrans, venins, toxiques. Certains médicaments : curares, produits iodés, morphine. Brûlures, manifestations inflammatoires. [P] = 1?g/L à 10-100?g/L (asthmatique pour cause d’allergie). Renouvellement lent (sauf pour l’estomac et le SNC car la libération peut être continue). Dégradation par diamine-oxydase et N-méthyl-transférase. II. Récepteurs Ce sont des récepteurs à 7 domaines transmembranaires. H1 : activation de PLC et augmentation de calcium intracellulaire. H2 : augmentation de l’AMPc. H3 : fibres nerveuses. H4 : cellules immuno-inflammatoires. H1 H2 Cœur Ralentissement conduction auriculo-ventriculaire Inotrope + Chronotrope + (effet sinusal) Vaisseaux Dilatation Dilatation Coronaires Contraction Dilatation Fibres lisses Contraction (BC et TD) relâchement Estomac Augmentation sécrétion HCl Allergie Augmentation perméabilité capillaire Effet immuno-régulateur ? Autre récepteur ? SNC Stimulation vigilance Diminution appétit III. Agoniste Bétahistine SERC®. Agoniste H1 faible. Syndromes de Menière. Vertiges, acouphènes. Agoniste H3 : diminution libération histamine, SNC, action pré-synaptique). IV. Antagonistes H1 S’opposant à l’histamine. Inhibition de la vasodilatation et de l’augmentation de la perméabilité capillaire. Traitement symptomatique : allergies, rhinite, urticaire. Peu efficace dans le choc anaphylactique (prévention ?) et dans l’asthme. Sédatifs (surtout les plus anciens) car diminue la vigilance. Anti-vertigineux : traitement mal des transports. Effet anesthésique local. Anti-cholinergique. Antitussif. Antiémétique. 1. Anciens antagonistes H1 Dechlorphéniramine Polaramine® *. Buclizine Aphilan®. Bromphéniramine Dimégan®. Prométhazine Phérnergan® *. Alimémazine Théralène® *. Méquitazine Primalan®. Hydroxyzine Atarax® *. Per os ou forme injectable (pour les *). 2. Antagonistes H1 « récents » Cétrizine Virlix® Zirtec®. Lévocitrizine Xyazall®. Loratadine Clarytine®. Métabolite plus puissant. Désloratadine Aerius®. Ebastine Kestin®. Féxofénadine Telfast® : étabolisme actif de terfénadine, retiré, pour cause de graves troubles cardiaques. 3. Effets indésirables Surtout pour les plus anciens. Effets centraux. Somnolence. Effets atropiniques. Hypotension. Déconseillés en début de grossesse. 4. Surveillance Risque sédatif. Effets atropiniques : rétention urinaire, confusion glaucome, sujet âgé ; posologie à adapter. Perturbations ionogrammes (Clarytine®) (déshydratation, diurétiques). Syncope, convulsion (patients à risques). Surveillance par ECG. 5. Antihistaminiques indirects a. Inhibiteurs de synthèse Tritoqualine Hypostamine®. Peu utilisé. b. Inhibiteurs de libération  D’histamine et autres : 5histamine, prostaglandine, leucotriènes, etc. Cromoglycate. Lomudal® nébulisateur (inhialation). Lomusol® solution nasale. Opticron® collyre. Nalcron® ampoule buvable. Résorption digestive très faible. Prévention de crise d’asthme. Kétotifène Zaditen® : cp. Gel. Collyre. Aussi anti-H1. Somnolence, sécheresse buccale. Nédocromil Tilviste® collyre : aussi inhibiteur de synthèse. Inhibiteurs de dégranulation des mastocytes : Oxatomide Tinset® : Traitement dermatite er urticaire. Surveillance enzymes hépatiques. Prodoxamide Almide® collyre. V. Antihistaminiques H2 Inhibition de sécrétion gastrique acide. Rappel : aussi influence vagale. Traitement des ulcères œsophagiens, gastriques, duodénaux. Voir aussi inhibiteurs de pompe à proton et antibiotique (Helicobacter Pylori). Cimétidine : Tagamet® Stomédine®. Inhibiteur enzymatique : Anti-vitamine-K (anticoagulant). Benzodiazépine. ?-ciclosporine (immunosuppresseur). Théophylline (bronchodilatateur). Augmentation de prolactine plasmatique gynécomasties, galactorrhées. Effet anti-androgène : impuissance. Attention aux doses fortes et aux éliminations ralenties (R : 70%) qui peuvent augmenter les effets (en particulier les effets indésirables). Ranitidine azantac® Raniplex®. Famotidine Pepdine® Pepcidac®. Nizatidine Nizadix®. Suppression possible de l’effet chronotrope de l’histamine. Etat confusionnel (sujet âgé, forte dose). SEROTONINE I. Généralités Synthèse Le tryptophane est hydroxylé en 5-hydroxy-tryptophane (étape limitante). Puis ce 5-hydroxy-tryptophane est transformé en 5-hydroxy-tryptamine (5HT). Transformation en mélatonine (épiphyse). Dégradation : oxydation par la MAO (Monoamine-oxydase). Synthèse dans le SNC dépend de la quantité de tryptophane entrant. Le tryptophane se fixe avec l’albumine (compétition avec d’autres acides-aminés). C’est la forme libre du tryptophane qui peut entrer dans le SNC. Cortisol (augmenté chez les déprimés) diminue la concentration plasmatique de tryptophane. L’insuline abaisse la concentration des autres acides aminés. Distribution Neurones sérotoninergiques centraux : anxiété, sommeil, dépression, température, etc. Cellules entérochromaffines gastro-intestinales. On estime que 95% de la sérotonine de l’organisme est présente dans ces cellules du tube digestif. Stockage dans les plaquettes et libération dans les phénomènes d’agrégation plaquettaire et de coagulation. Récepteurs Il en existe 7 types : 5-HT1 à 5-HT7. Et des sous types, exemple : 5-HT1A. Ce sont des récepteurs à 7 domaines transmembranaires (R7TM) couplés aux protéines G. Sauf le 5-HT3 qui est un récepteur canal. II. Effets de la sérotonine Effet triphasique : Rapidement effet immédiat : diminution de fréquence cardiaque. Après augmentation de pression artérielle avec des phénomènes de vasoconstriction sur certains troncs vasculaires. Pui une hypotension durable sans que le rythme cardiaque soit modifié (effet vasodilatateur). La prescription de sérotonine devra prendre en compte l’état cardiovasculaire du patient. Effet cardiovasculaires variés et complexes : (à ne pas apprendre par cœur, juste savoir que selon les cibles les effets peuvent être vasodilatateur ou vasoconstricteur) Vasoconstriction du rein 5-HT2. Vasodilatation au niveau des muscles et sous cutané (5-HT1 ?). Vasodilatation coronaire et vasoconstriction si lésion. Vasoconstriction veineuse. Hypotension réflexe (bradycardie). Pro-agrégante (5HT2). Augmentation de perméabilité capillaire (comme l’histamine). Inotrope et chronotrope positif (5-HT4). Effets sur les muscles lisses : Contraction du tube digestif (5-HT4) : motilité augmentée. Contraction des bronches et de l’utérus. Effet émétisant (5-HT3) : Présent au niveau du tube digestif aux terminaisons vagales. Présent au niveau de l’area postrema (centre de vomissement). Libération importante de sérotonine en cas de: Syndrome carcinoïdien. Libération de 5-HT. Diarrhée, poussée vasodilatation, dyspnée asthmatiforme. Manifestations allergiques et inflammatoires. Migraine : Phénomène vasomoteurs. Rôle de 5-HT. Vasoconstriction puis vasodilatation (à l’origine de la douleur). Les effets au niveau du SNC : Action antidépressive. Effet anorexigène. Stimulation de récepteur (5-HT2 ?) : schizophrénie. Modulation d’action d’autres neuromédiateurs. Polypnée (stimulation chémorécepteurs). III. Les Sérotoninomimétiques 1. Sérotoninomimétiques directs Ces médicaments sont reconnaissables par leur nom commun qui a pour suffixe « triptan ». Agonistes 5-HT1. Sumatriptant qui existe sous deux noms : Imiject® sous-cutané 6mg. Imigrane® sous-cutané 6mg, per-os 100mg. Traitement de la migraine (pour les deux médicaments). Traitement de l’algie vasculaire de la face (pour l’Imigrane®). Migraine : Zomig®. Naramig®. Relpax®. Almogran®. Déconseillés voire contre-indication chez les coronariens et les personnes ayant eu un infarctus. Pas d’associations avec d’autres vasoconstricteurs. 2. Sérotoninommimétiques indirects Inhibiteurs de recapture. Spécifiques (5-HT). Non-spécifiques (5-HT et Nad). Inhibiteurs de MAO (IMAO). a. Inhibiteurs de recapture spécifiques (5-HT) : ISRS Prozac®, fluoxétine. Métabolite actif. Utilise pour sa dégradation le même cytochrome P450 que pour la dégradation d’antidépresseur tricycliques (ADT) et certains neuroleptiques. Il y a donc des effets d’inhibitions réciproques sur ces enzymes. La coprésence de sérotonine et ADT ou neuroleptique, fait qu’il y aura des inhibitions de la dégradation de ces autres molécules également. A prendre en comptes dans les effets secondaires et effets indésirables. Floxyfral®, fluvoxamine. Deroxat®, paroxétine. Seropram®, citalopram. Zoloft®, sertraline. b. Inhibiteurs de recapture spécifiques (5-HT et noradrénaline) Tofranil®, imipramine (C3 structure). Famille des imipraminique. Pertofran®, désipramine (C3). Anafranil®, clomipramine (C3)(met). Elavil® et Laroxyl®, amitriptyline (C3). Quitaxon®, doxépine (C3). Ludiomil®, maprotiline(C4). Défanyl®, amoxapine (C3). Surmontil®, trimipramine (C3). Prothiaden®, dosulépine (C3). Vivalan®, viloxazine. Athymil®, miansérine. Favorise la libération de 5-HT (inhibition récepteurs ?2 pré-synaptiques) anti-H1. Antidépresseurs tricycliques (ADT) car structures à 3carbones (3C). Ces inhibiteurs de recapture jouent aussi sur la recapture de noradrénaline : Noradrénaline impliquée aussi dans la dépression. Prédominance variable (noradrénaline/5-HT). Métabolite actif possible (avec profil possiblement différent). Effet sur la dopamine plus ou moins cité. Les antidépresseurs tricycliques (ADT) ont des propriétés atropiniques. Attention tests de dépistages d’ADT. Effets indésirables de ces ADT imipraminique : Sympathomimétiques (cf. empêche recapture de la noradrénaline) avec des effets cardiovasculaires (HTA). Anti-cholinergiques. Tremblements. Etat confusionnel. Somnolence. Remarque Buspar® (buspirone) : Agoniste partiel 5-HT1A (récepteurs pré-synaptiques limbiques). Anxiolytique et antidépresseur. c. IMAO Type B : cf. antiparkinsonnien (plus spécifique de la dopamine). Type A : antidépresseur (plus spécifique de la noradrénaline et de 5-HT). Moclamine®. Contre-indication : association de sympathomimétiques, fromage (tyramine). IV. Antagonistes sérotoninergiques 1. Anti-5-HT2 Risperdal®. Antipsychotique. Egalement anti-D2. Blocage partiel des ?-adrénergiques et H1. 2. Anti-5-HT3 Ces molécules ont leur nom commun ayant pour suffixe « sétrons ». Noms propres : Zophren®. Kytril®. Novaban®. Anzemet®. Inhibition aux niveaux terminaisons vagales et area postrema. S’opposent très efficacement aux vomissements. Notamment utilisés dans les traitements anticancéreux pour s’opposer aux vomissements induits par antinéoplasiques. 3. Antimigraineux Antagonistes non spécifiques. Sanmigran®, pizotifène. Nocertone®, oxétorone. Vidora®, inodramine. Sibelium®, flunarizine. Ce sont plutôt des antagonistes anti-5HT2. Et aussi anti-H (anti-histaminiques). Sédatifs. ESSAIS PRECLINIQUES Avant étude chez l’homme Evaluation d’activités et de toxicités de molécules susceptibles de devenir des médicaments. Aspects qualitatifs et quantitatifs. Caractérisation des effets, mécanismes d’action, prévision d’effets secondaires, pharmacocinétique, relations doses/effets, puissance, efficacité, comparaisons ... Pharmacologie expérimentale : In vivo chez des animaux. In vitro : organes isolés, cultures cellulaires, etc. En parallèle : Toxicité. Galénique. Synthèse, pureté, stabilité, formes d’administration, etc. Essais pharmacologiques chez l’animal Espèces (rat, souris, cobaye, porc, singe, chien, chat lapin, etc.). Extrapolation à l’homme ? Variabilité : réponse moyenne caractéristique de l’espèce (lots d’animaux homogènes). Reproductibilité expérimentale. Référence : comparé la molécule testée à une molécule qui existe déjà (molécule de référence). Animaux sains. Au fil des années, les études ont été faites sur des animaux pathologiques : S élection génétique ou induction. Hypertendus. Obèses. Epileptiques. Cancéreux. Diabétiques. Conditions expérimentales très variables selon la classe du médicament.. A l’initiative du « promoteur ». Comparaison à « référence ». Toxicité Réglementations : Deux espèces (un rongeur, un non rongeur). Deux voies d’administrations (celle prévue, celle de la meilleure résorption). Toxicité aigue : 1 dose DL 50 (dose létale 50%) (mg/kg). Observation sur période (14j) de mortalité, symptomatologie, ..., dose maximale tolérée ? Toxicité chronique. Administrations réitérées ; Plusieurs doses (« gamme pharmacologique »). « subaiguë » 2/4 semaines : cas d’utilisation ponctuelle. « long terme » quelques mois : traitement chronique prévu. Observations Comportement, croissance, mortalité, altérations fonctionnelles ? Prélèvement biologiques, histologiques. En fin de période d’administration et plus tard (réversibilité ?). Prédiction d’accidents rares ? Transposabilité de « non toxicité » ? Toxicité importante : abandon sauf si c’est le premier médicament actif potentiellement dans une pathologie particulière. Alors il y a une comparaison du rapport bénéfice-risque. Essais de toxicités spécifiques Fertilité (traitement avant et après accouplement). Tératogénèse : Nécessité d’espèces prolifiques. Plusieurs générations. Mutagénèse. Cancérogénèse. Mêmes réflexions de transpositions. Coûts. L’ensemble des données est un pré-requis pour les études cliniques ultérieures dont les participants médicaux doivent avoir connaissance. QE : Si question à l’examen sur ce chapitre, question rédactionnelle et non QCM.