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Physiologie des COMMUNICATIONS Les communications intercellulaires dans l’organisme Introduction Au début, la vie était sous forme unicellulaire. L’apparition des êtres pluricellulaires implique l’existence de communications Les mécanismes des communications Jonctions GAP GAP = jonction perméable. Il existe entre les cellules adjacentes des voies de passage (appelées aussi jonctions serrées) pour des molécules, ions ou molécules informationnelles. Ce sont des tuyaux protéiques de quelques dizaines de nm de diamètre Les passages se font dans les deux sens grâce aux gradients de concentration : ces jonctions sont peu sélectives, perméables. Elles constituent des liaisons de courte portée en général (sauf au niveau du myocarde : la propagation est très longue car il existe des milliers de jonction GAP). Les protéines membranaires Protéines contact ou protéines reconnaissance. Ces protéines assurent le contact permanent (coeur...) ou temporaire (GB) avec les cellules voisines. Cela nécessite la présence de récepteurs sur les cellules adjacentes, spécifiques de la protéine membranaire. Dans ces contact passe un message d’une cellule à l’autre : prolifération, différenciation... Mécanisme paracrine et autocrine Une cellule produit dans le milieu extracellulaire des substances chimiques qui agissent sur les cellule voisines ou sur la cellule elle-même. La régulation des organes commence par la régulation paracrine.. La cellule est délimitée par une membrane contenant des phospholipides. Si elle est agressée, la membrane est lésée en premier. Son altération provoque une diffusion de métabolites lipidiques qui prévient les autres cellules du danger : mécanisme paracrine ou qui permet à la cellule elle-même de réagir : mécanisme autocrine; si on augmente la distance entre cellules, la diffusion est insuffisante. C’est une communication locale ou régionale. Les régulations à grande distance font intervenir la voie endocrine par la circulation et les communications synaptiques (système nerveux) Mécanisme endocrine La voie de transport est la circulation. Des cellules sécrétrices libèrent dans la circulation sanguine une molécule qui va agir à distance : c’est une hormone. Son action est systémique (c'est à dire qui concerne l’ensemble des systèmes de l’organisme). Communications synaptiques C’est la jonction entre la terminaison d’un neurone et la cellule effectrice avec libération d’un neurotransmetteur. Il est contenu dans des vésicules à la terminaison de l’axone et est libéré au voisinage immédiat de la cellule cible et n’agit que sur celle-ci. Les mécanismes endocriniens et synaptique ont la même portée : la même distance est parcourue, mais les finalités sont différentes : le système endocrinien a une action systémique et le système synaptique une action locale. Jonction GAP Protéine membranaire mécanisme autocrine et paracrine Communication endocrine Communication synaptique Mise en jeu locale locale locale et régionale systémique locale Schéma des différents types de communications intercellulaires Les molécules informationnelles sont appelées ligands. Il existe des secteurs particuliers dans la cellule capable de les lier : les récepteurs. Les ligands naturels Encore appelés endogènes : ils viennent de l’intérieur de l’organisme. Le récepteur est la structure qui lie le ligand (à ne pas confondre avec les récepteurs sensoriels !). C’est une molécule naturelle informationnelle capable de se lier de manière spécifique à un récepteur. La liaison du ligand avec son récepteur spécifique (reconnaissance) entraîne une réponse de l’effecteur. L’étape entre formation du complexe et la réponse s’appelle la transduction. Type chimique Classe Neurotransmetteur Hormone Acéthylcholine ACh Amines -NH2 Catécholamines Noradrénaline, Dopamine Adrénaline Autres Histamine, Sérotonine (5HT) Histamine, Sérotonine Acides aminés Inhibiteurs Glycine, GABA Excitateurs a. aspartique, a. glutamique Purines Adénosine, AMP, ADP, ATP Adénosine Peptides Opioïdes enképhalines, endorphine Autres 80 dont Gastrine, CCK... 80 dont ADH, PTH... Stéroïdes Glucocorticoïdes Minéralo-corticoïdes Cortisol Aldostérone Hormones sexuelles Testostérone, Androgènes, Oestrogènes, Progestérone Thyroïde T3, T4 Eicosanoïdes Prostaglandines NO gaz dissous, très réactif. oxyde nitrique (local) L’acéthyl choline est le neurotransmetteur de la motricité (muscles volontaires) et des jonctions ganglionnaires du système nerveux autonome. Le groupe des amines est caractérisé par la présence de radical NH2. NA : Noradrénaline : c’et essentiellement un neurotransmetteur du système nerveux sympathique (mais certaines cellules en produisent) L’adrénaline n’est pas un neurotransmetteur mais une hormone (hormone du stress, de la vigilance).. L’histamine est un neurotransmetteur (digestion) ou une hormone (inflammation) Sérotonine : 5 Hydroxy tryptamine (5HT) : neurotransmetteur ou hormone Le GABA : acide gamma amino butyrique agit dans le cerveau. Aucune hormone n’est un a.a. natif : nécessité de l’intervention d’une décarboxylase. Purines : bases qui servent à fabriquer des acides nucléiques. Ce sont les plus volumineuses. C’est surtout l’adénine qui est utilisée. Elle se fixe à un ribose pour former l’adénosine. Elle peur fixer un acide phosphorique pour forme l’AMP puis ADP, ATP. L’AMPc est un messager. L’adénosine est une hormone : c’est le plus puissant vasodilatateur coronaire. Parmi les peptides : les substances opiacées ont une origine végétale. L’organisme en fabrique de très petites quantités. Ils ont une analogie d’action avec la morphine : antalgiques. ADH ou vasopressine : hormone de réabsorption de l’eau, neurotransmetteur (mémoire). Les eicosanoïdes sont des dérivés d’acides gras en C 20 (arachidonate). Ils sont amphiphiles (simultanément lipophiles et hydrophiles). Ce sont essentiellement des hormones, à rôle capital dans les régulations locales : fonctions auto et paracrine. On n’a pas la preuve qu’ils peuvent être neurotransmetteurs. Les stéroïdes sont dérivés du cholestérol (minéralocorticoïdes, hormones sexuelles et corticostéroïdes). Ce sont des hormones et pas des neurotransmetteurs : leur hydrophobie en est la cause. Les hormones thyroïdiennes sont exclusivement des hormones. Si le ligand est hydrophile, soluble dans l’eau, il ne peut pas traverser la membrane qui est hydrophobe. Il y a donc nécessité d’un récepteur. Les stéroïdes (ex : les minéralo-corticoïdes qui jouent un rôle dans l’équilibre des ions et de l’eau) sont liposolubles et n’ont pas besoin de recepteur membranaire : le récepteur est ailleurs. Les récepteurs : nature et mécanisme Les récepteurs sont des structures moléculaires appartenant à la cellule cible et qui fixent un ligand de manière spécifique. La liaison récepteur-ligand est à l’origine de la réponse cellulaire. Canaux ioniques C’est une grosse protéine qui permet le passage de différents ions. Le canal est aussi le récepteur. Il y a essentiellement une variation du potentiel de repos (ordre de la ms). Il n’y a pas d’intermédiaire, la réponse est immédiate, aucune régulation n’intervient : tout ou rien. Le seul messager agissant par ce système est l’ACTH. Récepteur à médiation par une protéine intermédiaire L’effecteur est un canal ionique : la réponse est une variation du potentiel de repos une enzyme. la fixation ligand-récepteur donne la réponse finale grâce à un intermédiaire : les protéine G (protéine à base guanine). Elles sont capables de lier successivement GTP et GDP. Elles sont ubiquitaires. Le complexe ligand-récepteur rend la protéine G active et elle va agir sur l’effecteur. Il existe des protéines G inhibitrices et activatrices. Si l’effecteur final est une enzyme, elle peut agir sur un substrat qui est l’ATP qui donne l’AMP cyclique et 2 Phosphates. Il y a production d’AMPc qui est un second messager. Selon le type d’enzyme, il y a différents seconds messagers. Ils activent des enzymes : les protéines kinases (qui phosphorylent). Les PK activent d’autres protéines par phophorylation. Le résultat est une protéine phosphate. Ces protéines sont n’importe quelle enzyme cellulaire ou un canal. C’est une des voies de régulation des canaux. Cela peut être un récepteur qui va plus ou moins lier le ligand en fonction de son état de phosphorylation. Les types de second messager ne sont pas très nombreux : 1)Les nucléotides 2)Les phospholipides : à base de triglycérol, deux acides gras et un base. Si la base est l’inositol : (Il y a d’autres types de phospholipases) 3) Ions : le calcium Ca2+ Le temps de réponse est de l’ordre de la seconde : pas utilisable pour un réflexe musculaire. Le récepteur est l’enzyme Un seul cas : les récepteurs à tyrosine kinase. Ils agissent directement sur les protéines pour les phosphoryler. Ils phosphorylent les protéines fonctionnelles sur leur résidu tyrosine. Ces récepteurs sont liés à la croissance et à la différenciation des organes et des tissus. Le ligand est un facteur de croissance (hormone de croissance, TGF...). Ils interviennent principalement pendant le développement prénatal (régulation génétique et mitotique). Ce mécanisme avec déclenchement de synthèse protéique dure de quelques minutes à plusieurs heures. Ligand lipophyle A l’inverse des trois premiers cas où les récepteurs sont sur la membrane car les ligands sont lipophiles, ici le ligand est lipophile et passe la membrane. Dans le cytoplasme aqueux, il soit être sous forme solide. Il se lie à un récepteur et le couple (stéroïde-récepteur) migre au niveau nucléaire. Il se lie au DNA qui code pour la synthèse protéique. Ce mécanisme avec déclenchement de synthèse protéique dure de quelques minutes à plusieurs heures. Propriétés des récepteurs Il existe plus de 100 ligands endogènes. Il y a au moins un récepteur spécifique pour chacun. En général, il existe plusieurs récepteurs différents pour chaque molécule. Les réponses sont spécifiques. A quoi sert d’avoir toutes ces molécules différentes si il n’y a que 4 mécanismes différents ? La réponse dépend du type de cellule stimulée L’acéthylcholine provoque : une sécrétion sur les cellules gastrique une contraction sur les cellules musculaires. Notion de compartimentation La cellule est compartimentée (par ex. par le reticulum) surtout dans les cellules polarisées comme les cellules digestives. Dans la cellule, tout dépend où apparait le second messager : une molécule agit en fonction du lieu où elle apparait. Etude des récepteurs Il y a 2 manières de quantifier la fonction du récepteur voir la réponse fonctionnelle physiologique ou biochimique par des expériences ou des études simples. étudier la capacité des récepteurs à lier leur ligand. On marque le ligand. Résultat : Binding : quantité de ligand radioactif fixé en fonction de la dose. Il y a un maximum : c’est un processus saturable. On peut connaitre le taux de saturation. L’étude de l’affinité permet de connaître le pourcentage de réponse à une concentration donnée. On détermine la dose de demi efficcité qui correspond à la moitié de la dose de saturation Représentation en fonction de la concentration réelle : hyperbole (à gauche) Représentation semi-logarithmique : sigmoîde dont la partie médiane est pratiquement droite permettant de déterminer avec précision le point correspondant à la moitie de l’effet maximal. ( à droite) Cela traduit un comportement allostérique. Intérêt : les médicaments appartiennent à deux grandes catégories : molécules dont le rôle est l’inhibition de la liaison ligand-Récepteur : molécules antagonistes. molécules qui remplace l’hormone ou le transmetteur (en cas d’absence ou d’insuffisance) : agonistes. Configuration des récepteurs Récepteurs à canaux Ce sont des structures énormes constituées de plusieurs protéines (au moins 4 : tétramère de 4 sous unités ?) avec une partie réceptrice sur l’un des 4 édifices. Ils sont à la fois récepteur, transducteur et canal. Récepteurs à protéine G la configuration est identique pour tous. Ils sont constitués d’une chaîne protéique qui traverse 7 fois la membrane : il y a 7 domaines intramembranaires (7 zones hélicoïdales). Récepteurs enzymatiques Ils présentent : une grosse partie extra-cellulaire, lieu de fixation de l’hormone un seul domaine intramembranaire une partie intracellulaire portant la fonction enzymatique. Un récepteur unique soit se dimériser pour agir : la transduction ne se fait qu’après dimérisation (quand le récepteur est activé, il se colle à un autre, et c’est le dimère qui est actif.) La fonction enzymatique ne peut pas s’exprimer sur le monomère. Récepteurs intracellulaires La protéine est sous forme parallélipédique. On identifie plusieurs zones : un site de liaison avec l’hormone un site de régulation un site de liaison avec le DNA. le DNA a une structure hélicoïdale. La protéine émet deux doigts, des repliements, qui vont enserrer une boucle de DNA, verrouillés par deux atomes de zinc. Cette partie réceptrice est appelée les doigts de zinc. Physiologie des membranes Signaux électriques Certains examens médicaux étudient les phénomènes électriques produits par différents organes : Coeur : Electrocardiogramme : ECG Cerveau : Electroencéphalogramme : EEG Muscle : Electromyogramme : EMG Oeil : Electrorétinogramme Beaucoup d’autres enregistrement sont possibles (digestion...). La possibilité d’enregistrer des signaux électrique implique l’existence de ddp entre deux points. Dans le milieu interstitiel, rien ne peut provoque une ddp : l’origine est cellulaire. L’activité physiologique a pour origine l’activité électrique des cellules. Il faut expliquer comment l’électricité cellulaire peut varier : hypothèse de variation du potentiel de repos qui donne le potentiel d’action. Propriétés électriques des cellules Potentiel de repos Démonstration A partir d’un muscle de grenouille On a montré il y a plus d’un siècle l’existence d’une circulation de « fluide » : un muscle de grenouille est sectionné. On pose une plaque de cuivre sur la section (elle est au contact du milieu intra cellulaire) et une autre sur la surface du muscle. Les plaques sont reliée par un galvanomètre. Sa déviation mesure le potentiel de lésion. Le potentiel de lésion est de - 40 mV : c’est une mesure approximative du potentiel de repos PR. Microélectrodes Enregistrement en 1949 grâce à des microélectrodes de verre (0,5 à 0,25 ?) contenant du KCl (substance conductrice). Elles sont reliées à un oscilloscope. le potentiel enregistré dépend de la cellule : -10 à -20 mV pour des cellules non excitables comme les fibroblastes, -70 mV pour des neurones, jusqu’à -90 mV pour des cellules musculaires. Technique de patch clamp : Des pointes de micro-pipettes adhèrent sur une portion de membrane (elle contient des canaux ioniques). On enregistre les fluctuations de courant survenant quand un canal ionique isolé change de conformation (il est ouvert ou fermé) : les signaux sont en forme de créneaux rectangulaires témoignant de l’ouverture ou de la fermeture de canaux isolés. Technique des sondes fluorescentes : C’est une technique non électrique. Des molécules qui fluorescent en présence d’ions (Ca++ par ex.) sont appelées sondes fluorescentes. Soit un ion I+. On ajoute une molécule : elle capte l’ion , se déforme et devient plus ou moins fluorescente en fonction du champ électrique : il y a une relation entre la fluorescence et la ddp. Le potentiel de repos est la ddp existant entre les faces de la membrane cellulaire. Le potentiel de la face interne est négatif par rapport à celui de la face externe. Pour maintenir le PR, les cellules ont besoin de l’entretenir par le métabolisme : le PR est un indicateur du bon état de la cellule. Origine du potentiel de repos En électricité, on considère comme unique transporteur de charge l’électron. Ceci n’est valable que pour les cristaux mécaniques. Dans la matière vivante, les phénomènes électriques ont pour origine les ions qui se trouvent dans la cellule ou le milieu interstitiel. Le potentiel de repos a une origine ionique. Pour qu’il y ait un potentiel de repos, il faut qu’il y ait une différence de concentration d’un ion X entre la cellule et le milieu extracellulaire. Dans la cellule, I+ est accompagné de P- (protéinate) qui diffuse très difficilement alors que I+ est petit et facilement diffusible. A l’extérieur de la cellule, I+ est en petite quantité. Il est accompagné par A-. Au début : les deux milieux sont electriquement neutres. à l’intérieur de la cellule : équilibre entre Protéines P- ion I+ en forte concentration (par ex. K+) à l’extérieur de la cellule : équilibre entre ion I+ en faible concentration anion A-. Premier mouvement : l’ion I+ va suivre les forces osmotiques et aller du plus concentré vers le moins concentré, donc sortir de la cellule et démasquer des charges négatives responsables du PR. Deuxième mouvement : les forces électrostatiques ont tendance à attirer I+ dans la cellule du fait de son potentiel électonégatif. Après un certain temps, il y a autant de charges + qui entrent pour raison osmotique et qui sortent pour raison électrique : on obtient un équilibre dynamique. L’équilibre est gèré par la loi de Nernst qui mesure le voltage à l’équilibre à t = 37° : Si par exemple on a 10 fois plus de I+ à l’intérieur qu’à l’extérieur, comme log 10 = 1, on aura E = 60 mV. L’ion responsable du PR est K+. Concentration (mmoles) Na+ K+ Ca++ Cl- Extracellulaire 140 5 2 120 Intracellulaire 20 140 10-5 10 Eéquilibre +30 mV -90 mV +100 mV -110 mV Pour Ca2+, il faut diviser 60 par le nombre de charge : En conclusion, le PR dépend essentiellement du gradient de concentration entre l’intérieur et l’extérieur de la cellule de l’ion K=. Maintien du poentiel de repos Le potentiel de repos a une origine passive, il est régi par des lois physico-chimique. Son maintien (dans la repolarisation) nécessite des phénomènes actifs : pompe Na/K ATPase pompe ATPase à Ca++ (cellules musculaires) échanges de type antiport grâce aux gradients ioniques créés par la Na/K ATPase. Pour les ions Na+ et K+ : il existe un canal de fuite du potassium del’intérieur vers l’extérieur de la cellule, et du sodium dans le sens inverse. La Na/K ATPase expulse vers l’extérieur de la cellule 3 Na+ incorpore 2 K+ Elle consomme de l’énergie (ATP) Pour l’ion Ca++ (dans les cellules musculaires) : la pompe à calcium expulse 2 Ca++ vers l’extérieur de la cellule pour une molécule d’ATP hydrolysée. échange de type antiport : entrée d’ions Na+ sortie d’ions Ca++ grâce à l’énergie stockée dans les gradients ioniques créés par la Na/K ATPase. Le calcium ne sort pas spontanément de la cellule car il est plus concentré à l’extérieur que dans la cellule. Il se produit un échange entre le calcium qui sort de la cellule et le sodium qui entre : cela enrichi le milieu cellulaire en sodium et la pompe à sodium va fonctionner : le bilan sera toujours une consommation indirecte d’ATP. Il existe d’autres types de transporteurs analogues pour pomper d’autres ions Implication du PR dans la membrane : Cela signifie qu’il existe un champ électrique à l’intérieur de la membrane. Pour une protéine membranaire ayant un potentiel de -100 mV, sur une épaisseur de 10 nm, le champ électrique E dans la membrane est de 100 000 V/cm ! La membrane cellulaire est isolante par ses lipides mais les protéines insérées dans la membrane sont soumises à des forces d’étirement énormes. Les a.a. chargés négativement fuient la polarité négative, les a.a. chargés positivement sont attirés vers l’intérieur de la cellule. On dit que ces protéines sont sous forme contrainte du fait du champ électrique et de leur propre potentiel. Si le potentiel de la membrane varie, la protéine va subir des contraintes plus ou moins importantes qui vont la faire changer de forme : Quand le potentiel de repos augmente, la protéine est moins flexible, elle est bloquée. Quand le potentiel de repos diminue, les portéines se détendent et entrent en phase d’activité. Le potentiel d’action Il n’apparait que dans les cellules excitables : cellules musculaires (lisses, striées) et les cellules nerveuses. Il correspond aux variations que subit le potentiel de repos pendant la phase d’activité des cellules excitables. Activité : Pour le biologiste, un phénomène actif est un mécanisme qui dépense de l’énregie : qui consomme de l’ATP, alors qu’un phénomène passif obéit aux lois physico-chimiques. Pour l’électrophysiologiste, le terme d’activité correspons à l’entrée de la cellule dans la phase pour laquelle elle est différenciée. Excitabilité : pour que les cellules entrent en fonction électrique, il faut qu’elles y aient été incitées par une excitation. Ces cellules ont besoin d’une stimulation qui peut être expérimentale ou naturelle (stimulus). Rappel Notion d’échelle de voltage - conventions : Les potentiels peuvent être négatifs ou positifs. Les cellules ont un potentiel d’environ -70 à -80 mV : la référence est l’intérieur de la cellule. C’est arbitraire et conventionnel. Quand la cellule est à -70 mV et que le potentiel va vers 0, elle se dépolarise : c’est une réduction du potentiel de repos. Dans le sens contraire, elle s’hyperpolarise : le potentiel augmene en valeur absolue. Si le potentiel devient positif, il s’inverse. Si des ions traversent un élément perméable, c'est à dire conducteur, il existe un gradient de voltage et le courant va être possible. On peut le décrire par la loi d’Ohm : 2747645118110001929130210820ddp 00 ddp 3145155347345résistance du trajet 00résistance du trajet 388874060325intensité transportée par l’ion 00intensité transportée par l’ion U = RI L’unité de perméabilité est la conductance G : Il y a une conductance pour chaque ion. GK est la conductance du potassium, représentée par les canaux au K+. iK est le coourant déterminé par les ions K+. Enregistrement On utilise la technique des microélectrodes. La variation de potentiel se mesure entre l’intérieur et l’extérieur de la cellule. Une cellule ou un fragment d’organe est placée dans un milieu nutritif. Les microélectrodes sont plantées dans la cellule. Le tout est connecté à un système d’amplification qui dérive le signal vers un oscilloscope. L’excitation est fournie par un stimulateur. Pour une stimulation faible, on observe une petite dépolarisation et lentement, le potentiel retourne vers le PR. Pour une stimulation plus importante, on observe une dépolarisation plus importante et à partir du seuil d’excitation apparait une dépolarisation franche avec inversion de polarité jusqu’à +20 ou + 30 mV. Puis rapidement, le potentiel rejoint sa valeur de repos : c’est la repolarisation. Selon le type de cellule, avant le retour au PR, on peut voir : une post hyperpolaisation transitoire une post dépolarisation les deux phénomènes. La durée du P.A. est variable : de 1 à 10 ms pour les nerfs et les muscles. Ce sont les phénomènes les plus rapides du monde biologique. Le P.A. répond au phénomène du tout ou rien : toute dépolarisation qui franchit le seuil d’excitation déclenche toujours un PA. Inversement aucune excitation en deça ne peut le déclencher. La valeur du seuil d’excitabilité dépend du nombre relatif de canaux de fuite à Na et K, du nombre de canaux voltaïques à Na et K contenus dans la membrane au repos. Périodes d’excitabilité Phase d’addition latente : les potentiels s’ajoutent algèbriquement Phase de dépolarisation : une excitation supplémentaire sera sans effet : les canaux ioniques sont déjà tous ouverts. C’est la phase réfractaire absolue. Repolarisation : certains canaux sodiques sont ré-excitables mais la stimulation doit être très supérieure à la stimulation normale (ou liminaire) : pour une stimulation supra liminaire (phase réfractaire relative). Retour au PR. Phase de post hyperpolarisation quand elle existe : les canaux sont peu excitable, phase de sous excitabilité. Cela protège la cellule contre une excitation précoce (cerveau - muscle). Phase de post dépolarisation quand elle existe, les cellules sont très sensibles, superexcitables : un PA est obtenu pour un stimulus infraliminaire. La phase réfractaire est importante. Sinon : tachycardie, épilepsie... Polymorphisme des potentiels d’action en fonction des tissus considérés 11531604826000 000 142938552514500 Aspect nerf muscle squelettique (strié) myocarde muscle lisse (viscères) Temps 1 ms 10 ms 200 à 300 ms pls sec à pls mn description du PA début : entrée de Na+ amplitude : 100 mv 500 PA/s Début : entrée de Na+ amplitude 100 mV 50 PA/s Dépolarisation très longue : début par entrée de sodium, soutien par entrée de Ca. 3 PA/s activité prolongée très lente, automatique due à entrée de Ca2=. Amplitude 40 à 60 mV Dans le coeur la durée du PA est augmentée par l’entrée du calcium et seuls sont possibles 3 PA/s : la fréquence maximale est donc de 180 battements par minute, du fait de la durée de la période réfractaire. Le long plateau de dépolarisation est un facteur vital fondamental. Sinon, on observe une tachycardie ou une fibrillation : le coeur n’a pas le temps de remplir et de vider ses cavités. Le rôle de la phase réfractaire est de limiter le risque de ré-excitation prématurée et par conséquent la fréquence maximale de fonctionnement d’un tissu excitable. Muscle strié : un muscle peut se contracter 50 fois par seconde (10 ms de contraction suivies de 10 ms de repos). C’est la même fréquence que le réseau électrique français : tétanisation des muscles respiratoires et asphyxie (les brulures sont en relation avec l’intensité du courant). Les PA du nerf et du muscle squelettique obéissent aux mêmes mécanismes ; ils ont la même amplitude, le même PR, mais la durée est plus longue dans le muscle strié. Les muscles lisses viscéraux (estomac, intestin...) présentent des PA isolés, ou répétitifs, sous forme de vagues. Leur activité est automatique. Mécanismes responsables Au repos : sortie intense de K+ de la cellule petite entrée de Na+ Dépolarisation : entrée massive de Na+ : ouverture des canaux en ¼ à ½ ms inversion de polarité (+30 mV). Repolarisation : fermeture des canaux à Na+ : retour à une perméabilité très faible au sodium, fermeture des canaux calciques quand ils sont concernés. sortie massive de K+ (augmentation de la perméabilité de la membrane à K+ de 10 à 20 %. Retour au PR : action de la Na/K ATPase, déclenchée par la présence de sodium à l’intérieur de la cellule et de potassium à l’extérieur, avec consommation d’ATP. (il existe en outre le canal de fuite à potassium) : sortie d’ions Na+ entrée d’ions K+. Dans les cellules musculaires : sortie de Ca grâce à Ca++ ATPase et échange de type antiport Na/Ca (entrée d’un Na+ et sortie d’un Ca2+ grâce à l’énergie fournie par des gradients ioniques crées par la Na/K ATPase. (de plus : canal de fuite du calcium de l’extérieur vers l’intérieur de la cellule.) Les transporteurs sont régis par les mêmes phénomènes que les enzymes : l’action d’une enzyme est proportionnelle à la concentration de son substrat. La Na/K ATPase est déclenchée par la présence de sodium intracellulaire et de potassium extra-cellulaire. Les canaux ioniques le canal ionique a pour but de créer un canal hydrophile à travers la membrane. Structure Il est constitué le plus fréquemment de 4 sous-unités ? identiques ou analogues qui quand on les rapproche forment un espace constituant le canal proprement dit : c’est un tétramère. La sous unité ? est une chaîne polypeptidique qui comporte 6 domaines hélicoïdaux intramembranaires. Chaque domaine hélicoïdal est constitué de 24 a.a.. 5 de ces domaines en hélice sont situés sur le pourtour, et un domaine est central. Le premier domaine est porteur de l’extrémité N-terminale de la chaîne polypeptidique. Une boucle en sort et va rejoindre le 2° domaine, et ainsi de suite juqu’au 6° domaine pour aboutir à l’extrémité C-terminale. Chaque domaine intramembranaire doit avoir des a.a. hydrophobes (non polaires) à sa face externe. Dans leur ½ circonférence interne, cela n’est pas obligatoire : les a.a. peuvent être hydrophiles (polaires). Le segment S4 est constitué de 24 a.a. polaires essentiellement polaires. Il peut se déplacer comme un piston : il existe un champ électrique dans la membrane, les a.a. de S4 qui sont chargés, sont soumis à de grandes forces d’étirement. Toute modification de portentiel induit un changement de conformation des protéines. S4 est le capteur de voltage. S4 plonge dans la membrane ou en sort en fonction du potentiel (comme un piston) et entraîne avec lui la boucle S5-S6. Si S4 est sorti, la boucle S5-S6 forme un angle avec une sous unité ? voisine empêchant les ions de passer dans le canal. Si S4 plonge au milieu des autres domaines hélicoïdaux, on a un changement de conformation de la boucle S5-S6. Elle se replie contre la sous-unité ? à l’intérieur du canal. Ceci permet aux ions de passer dans le canal. 4 boucles S5-S6 des 4 sous-unités ? forment un canal commandé par 4 domaines S4. Les grandes boucles externes entre les segments entra-membranaires peuvent se rabattre ves la lumièrer du canal et sont capables de reconnaître les ions : leur configuration varie selon les ions. C’est un filtre de sélectivité. 249237534925sous unité ? 00sous unité ? 56832521590000249237520510500 Au total, le canal est formé de plusieures centaines d’a.a.. Cette structure est totalement commune pour la plupart des potéines membranaires. Les différences concernent la nature des a.a. et leur enchaînement déterminant : l’affinité du récepteur la sensibilité au voltage les propriétés enzymatiques La moindre anomalie est catastrophique et provoque un disfonctionnement du canal à l’origine de maladie génétique. Par exemple dans la mucoviscidose, on observe une anomalie de l’enchaînement des a.a. des canaux à chlore. Classification A cette classification correspond une application pharmacologique. basée sur la sélectivité aux ions du canal : leur possibilité de reconnaissance des ions. Les canaux sont soumis à la présence d’ions K+, Na+, Ca2+, Cl-, H+... canaux sélectifs : sodiques, potassiques... canaux non sélectifs basée sur la commande, le contrôle de l’ouverture du canal canaux ligands dépendants : noradrénaline, adrénaline, acéthyl choline, hormones, neurotransmetteurs... Le ligand doit être fixé pour que le canal change de configuration. canaux voltage dépendants : ils disposent d’un détecteur de voltage S4 élecrophyle. canaux sensibles à l’étirement (vaisseaux : sensibilité à la pression artérielle - mécanorécepteurs sensibles au toucher) basée sur la localisation du canal dans les tissus : ex : canaux calciques musculaires sodiques neuronaux. dans la cellule : membrane plasmique réticulum endoplasmique (canaux calcique dela contraction musculaire) membrane nucléaire mitochondries (pour les ions K+). Tissu nerveux Constitution cellulaire Neurone Morphologie Le corps cellulaire, étoilé, est le soma. Il est agrémenté de ravimifications très divisées formant une arborescence : les dendrites, qui sont les zones réceptrices du neurone. Parmi ces ramifications, une est plus longue et plus importante que les autres, l’axone, dont l’extrémité est très ramifiée. Selon les endroits de l’organisme et les neurone, l’axone peut être : sans garniture entouré par des manchons cellulaires l’isolant de son environnement : la gaine de myéline. On distingue donc des axones myélinisés et amyélinisés. La gaine de myéline est interrompue à intervalles réguliers par les noeuds de Ranvier, très importants dans la conduction. L’axone est conducteur et émetteur. Il se connecte au soma avec le cône d’implantation ou zone gachette : c’est la zone la plus excitable du neurone. Ultrastucture Le corps cellulaire contient : le noyau le corps de Nissl : c’est un groupement dense de ribosomes et de reticulum endoplasmique autour du noyau (reticulum granuleux), visible en microscopie électronique. Il est témoin de l’intensité des synthèses protéiques dans le neurone. Seul le soma est le site de synthèses protéiques (il existe quelques ribosomes dans les dendrites). Il n’y a pas de ribosomes dans l’axone qui n’a qu’un rôle de conduction. Axone Il contient plus de lipides et de protides que le soma. Il contient des structures fibrillaires, les neurotubules (constitués de tubuline), doués d’une activité contractile. L’axone est très long (jusqu’à 1,10 m) ce qui rend la diffusion impossible. C’est par l’action des neurotubules que vont être transportées les protéines. Le flux axonal se fait du soma vers la terminaison. La vitesse est rapide (mm/h) ou lente (mm/j). Ce transport axoplasmique centrifuge permet le transport des substances essentielles au renouvellement des membranes et des enzymes des terminaisons axonales. Le flux rétroaxonal est un flux axoplasmique centripète, de la terminaison vers le soma. Il ramène tous les déchets et des structures à recycler. Il existe en effet un vrai métaboliqme nerveux axonal : lipides et protides sont progressivement métabolisés et dégradés. Ce flux est toujours lent. Synapses Ce sont des structures spécifiques du neurone Le bouton terminal est un renflement siègeant en face d’une cellule réceptrice (neurone ou autre). Il contient des vésicule de neuro-transmetteur libéré dans la fente synaptique à la suite de l’activation de l’axone. Il agit en se fixant sur les récepteurs de la cellule cible. Cellules gliales (glie, névroglie) Non excitables, elles sont plus nombreuses que les neurones. Elles entourent les neurones adjacents. Morphologie Elles ont différentes formes : Astrocytes : cellules étoilées, de grande dimension, dans le SNC. Oligodendrocytes (SNC) : petite cellule présentant peu de prolongements Microglie : s’assimilent aux macrophage : nettoyage des espaces extra-cellulaires. Très petites, émettant des prolongements en cheveux. Cellules de Schwann (myéline du SNP). Fonction Elles se situent aux interfaces : entre neurones entre neurones et vaisseaux entre neurone et membrane méningée au contact de laquelle circule le LCR. Elles ont un rôle de filtre et contrôle des échanges par émission de pseudopodes. Elles sont la matérialisation de la barrière hémato-encéphalique : Elles assurent une mission : d’architecture : donne la forme et l’élasticité des neurones, amortit les chocs. Les cellules gliales ont la même origine que les fibroblastes. de cicatrisation : la plupart des cellules excitables ne se multiplient pas. Les neurones lésés ne se renouvellent pas. Les cellules gliales prennent leur place d’isolement électrique des neurones : non excitables, elles évitent les interactions entre neurones (sinon : épilepsie). de régulation de l’excitabilité en agissant sur : l’environnement ionique : quand le neurone est excité, il se produit une sortie de K+ et une entrée de Na+. Si le neurone émet beaucoup de PA, la pompe devient insuffisante. Les astrocytes absorbent temporairement les K+ qui sortent des neurones et émettent des Na+ par leurs pompes très puissantes. les neurotransmetteurs produits par les neurones pour éviter qu’ils n’agissent trop longtemps. de synthèse de ligands : activité paracrine et autocrine (stéroïdes, PGs, GABA, purines...) Il n’y a pas de cancer d’origine neuronale (les neurones ne peuvent pas proliférer). Les tumeurs cérébrales sont des gliomes, bénins (astrocytome, oligodendrogliomes) qui peuvent dégénérer, ou malins d’emblée (glioblastomes). Myéline La myéline est une structure en manchon qui engaine et protège l’axone, avec des interruptions espacées : les noeuds de Ranvier (on y trouve des canaux sodiques). Elle est constituée de manière variable selon les deux parties du SN : SNC : ce qui est dans l’enveloppe osseuse du crâne et du rachis. SNP : ce qui sort de l’enveloppe osseuse : nerfs, ganglions... Un axone émanant d’un neurone parcourt une partie dans le SNC et se retrouve dans un nerf périphérique. Dans le SNP, la myéline est constituée par l’enroulement d’une cellule, la cellule de Schwann, autour de l’axone. Dans les enroulements, le volume occupé par le cytoplasme est extrêmement réduit ; le noyau est expulsé dans le dernier tour. Donc la gaîne de myéline n’est presque constituée que de membrane plasmique, riche en lipide, très fort isolant électrique. Elle joue aussi un rôle dans la cicatrisation : en particulier elle montre le chemin reconnu par l’axone néoformé. Dans le SNC (encéphale et moelle épinière), elle est constituée par l’enroulement des prolongements des oligodendrocytes (sur plusieurs cellules voisines). Leur dégénérescence est à l’origine de la sclérose en plaques : prototype des maladies dues à une démyélinisation, dans ce cas due à une perte de myéline de certaines zones du cerveau et de la moelle épinière. Chez ces patients, la conduction du PA est ralentie, et les noeuds de Ranvier s’appauvrissent en canaux à Na+. Elle semble due à une production d’anticorps contre la protéine basique de la myéline (constituée ici par les oligodendrocytes) ou à une sécrétion de protéines qui détruisent les protéines de la myéline. La myéline donne la couleur blanche : absence de myéline dans la substance grise. Morphotypes de neurones Neurone multipolaire : constitue l’essentiel des motoneurones commandant les muscles volontaires. Il comporte beaucoup de dendrites et un long axone. Neurone unipolaire : prolongements dans une seule direction : grand axone et petits dendrites petit axone et grands dendrites abondants : existe dans le cervelet (beaucoup d’informations pour une réponse) Neurone bipolaire : 2 prolongements d’importance comparable : neurones relai, surtout dans la rétine. Neurone en T : évolution du précédent par fusion des 2 prolongements faisant qu’une partie du chemin est commune : représentatif de l’ensemble des neurones sensitifs (dans les ganglions). Physiologie de la fibre nerveuse Les propriétés des neurones sont l’excitabilité, la conduction, la transmission La physiologie entre les fibres ne différe que par le neurotransmetteur qui les caractérise. Le principal constituant de la fibre nerveuse est l’axone, avec ou sans myéline. Pour étudier la physiologie de la fibre nerveuse, on applique sur l’axone des électrodes excitatrices : on déclenche un potentiel mesuré par des électrodes exploratrices disposées à distance de la zone excitée, reliées à un amplificateur et un oscilloscope. Ces techiques extracellulaires ne permettent pas de mesurer le PR ou le PA, mais d’enregistrer un phénomène électrique traduisant le passage du PA. Au repos, l’axone a un PR avec des charges + à l’extrérieur et - à l’intérieur. Le stimulateur déclenche un PA inversion du potentiel, la face interne devient positive et la face externe négative. Etape 1 : il existe un court segment en cours d’activité électrique sur l’axone. A cet endroit existe un PA qui est amené à se propager. Cette zone est alors loin des électrodes exploratrices. On se situe sur le 0 électrique ( ligne iso-électrique, ligne de base) car les électrodes font face à une zone cellulaire encore au repos. Etape 2 : Phase de propagation : après un temps de conduction , la zone excitée se retrouve vis à vis d’une première électrode exploratrice alors que l’autre est toujours vis à vis d’un tronçon axonique au repos. On visualise donc une déflexion négative (le signe est sans importance). Etape 3 : le segment excité se trouve entre les 2 électrodes exploratrice : l’axone est au repos face aux 2 électrodes : c’est le retour à la ligne iso-électrique. Etape 4 : la propagation continue, le segment excité se retrouve sous la 2° électrode exploratrice, l’autre est face à un segment cellulaire revenu au repos : on enregistre une déflexion dans le sens opposé à la première. Etape 5 : la propagation continue, le segment excité s’éloigne, l’axone est revenu au repos au niveau des 2 électrodes exploratrices, c’est le retour à la ligne iso-électrique. 2 électrodes explorant l’axone enregistrent le passage du PA sous la forme de 2 déflexions successives de polarité inverse : on enregistre un potentiel biphasique. Si une des 2 électrodes exploratrice est placée à la masse, on observe pour un PA qui passe une seule déflexion : on enregistre un potentiel monophasique. La valeur de ce potentiel n’est pas celui du PA : c’est un signal faible de l’ordre de 10 à 100 ?V. (attention aux parasites). Ce processus non traumatisant (non sanglant) permet d’étalonner les appareils pour mesurer l’excitabilité du nerf et des fibres nerveuses. Excitabilité . Un stimulus générant un PA qui se propage est dit efficace. Courbe intensité / durée : On porte : en ordonnée l’intensité de la stimulation en abscisse la durée de stimulation On note pour chaque couple de valeur le niveau à partir duquel on obtient une stimulation. Plus l’intensité est faible, plus il faudra appliquer la stimulation longtemps pour obtenir une excitation. Plus l’intensité est forte, plus la durée nécessaire est faible. Courbe intensité / durée Cette courbe permet de définir : la rhéobase : intensité la plus faible capable de générer une réponse efficace le temps utile : durée minimale d’un stimulus efficace dont l’intensité est égale à la rhéobase. Seule la rhéobase est mesurée sur le graphe avec précision. Le temps utile est difficile à déterminer : il se situe dans la zone asymptotique. C’est la raison pour laquelle on utilise la chronaxie la chronaxie : durée minimale d’un stimulus efficace dont l’intensité est le double de la rhéobase. Elle caractérise l’excitabilité d’une fibre nerveuse. Conduction Comment un PA apparu à un niveau de l’axone est-il capable de se reformer plus loin et ceci à grande vitesse ? Axone amyélinisé On fixe en instantané un axone au niveau duquel la partie distale est encore au repos (il présente des charges - à l’intérieur au PR). La partie proximale est revenue au repos également. Au milieu il existe une inverion de polarité qui forme un PA c'est à dire qu’à cet endroit, il existe un PA en cours de propagation. Au niveau de chaque face de la membrane, il existe des milieux électriquement conducteurs, en intra et en extra-cellulaire. Dans chacun de ces milieux, il existe des charges de signe opposé. Il va y avoir une neutralisation mutuelle des charges de chaque côté de la membrane : A l’extérieur, une charge + va neutraliser une charge - A l’intérieur, une charge - va neutraliser une charge + ceci sur tout le pourtour du segment de l’axone en activité., formant des courants circulaires (ou locaux), n’apparaissant qu’à cet endroit. Le résultat est que le segment précédemment au repos se dépolarise progressivement jusqu’à l’atteinte du seuil qui va lui-même générer un PA. Le PA se régénère ainsi de proche en proche. En théorie, il y a deux sens de conduction possibles : dans le sens orthodromique : du soma vers la terminaion : c’est le sens physiologique. Le segment de fibre se trouvant en amont de la zone activée n’est pas encore revenu à l’état de repos, il est en phase réfractarie relative. Il est donc nettement moins excitable que le segment en aval de la zone excitée. L’excitation va se propager vers les zones les plus excitables, sans revenir en arrière. dans le sens antidromique : de la terminaison vers le soma. Cela est possible expérimentalement, quand une stimulation est portée à un point d’une fibre. L’activation se propage dans les deux sens car les segments situés de part et d’autre de la zone stimulée ont une excitabilité identique. Axone myélinisé La presence de la gaine de myéline interdit l’établissement de courants locaux. Or, la myéline est interrompue au niveau des noeuds de Ranvier. La différence de densité de charge est suffisante pour que les circuits s’établissent à distance en sautant en un seule étape un manchon complet de myéline de plusieurs dizaines de ?. : c’est la conduction saltatoire. C’est pourquoi la gaine de myéline doit être interrompue : sinon, il n’y a pas de conduction. Comme à chaque étape la conduction effectue un saut rapide, la conduction est 10 à 100 fois plus rapide que pour un axone amyélinisé. Vitesse Selon le type d’axone, la vitesse de conduction est très variable. Elle dépend : de deux facteurs intrinsèques : la présence ou l’absence d’une gaine de myéline le diamètre de l’axone : plus il est petit, plus la résistance électrique interne (cytoplasmique) est importante et les courants locaux auront du mal à se former au niveau intracellulaire. C’est l’inverse pour un grand diamètre. de facteurs exogènes : la température : le froid ralentit la vitesse de conduction l’alcool, certains médicament, l’hétérogénéité des nerfs également. Etude du nerf complet Le nerf comporte plusieurs milliers d’axones. Ils sont hétérogènes quant à leur contenu en axones. Lors d’enregistrement d’un potentiel monophasique après une excitation sur une fibre nerveuse, on enregistre un seul potentiel monophasique. Pour une excitation sur un nerf, on enregistre plusieurs vagues : Vague A : axones myélinisés de gros calibre : c’est la plus rapide, ce sont des neurones moteurs dont la vitesse est de 100 à 150 m/s. Vague B : axones myélinisés de petit calibre : retardée et plus lente, correspondant à des motoneurones végétatifs myélinisés. Vitesse : 10 à 15 m/s. Vague C : axones non myélinisés : groupe tardif : neurones végétatifs, amyélinisés. Vitesse : quelques m/s. NB : il existe des animaux qui n’ont pas de gaine de myéline (sèche, calmar...). La conduite rapide du PA se fait grâce à des axones géants (1 à 5 mm de diamètre) qui ont permis l’étude de la conduction nerveuse. Transmission synaptique Anatomie Une synapse est une jonction faite de 3 éléments : élément pré-synaptique : terminaison de l’axone incident qui possède un renflement : le bouton terminal. espace synaptique : 40 à 50 nm. C’est un espace important du point de vue moléculaire avec possibilité de diffusion. élément post-synaptique : la cellule cible, qui peut être un neurone ou une autre cellule. Le bouton présynaptique contient beaucoup de mitochondries avec de grandes et nompbreuses crêtes : le mécanisme oxydatif est très développé. Il n’y a pas de ribosome : pas de synthèse protéique. Le RE est abondant. Les fibres du cytosquelette donnent la forme du bouton. la caractéristique du neurone est l’abondance de vésicules surtout près de la membrane présynaptique, contenant le neuro-transmetteur Fonctionnnement de la synapse L’ensemble de l’axone est constitué d’une membrane excitable. Le PA, généré au niveau du soma, se propage le long de l’axone jusque sur le pourtour du bouton terminal où il provoque une ouverture des canaux calcique : entrée massive de Ca2+. Celui-ci provoque une fusion des vésicules avec la membrane présynaptique et déclenche un phénomène de micro-exocytose. Le ligand (neurotransmetteur = neuromédiateur) se trouve dans l’espace synaptique où il diffuse. Il va se fixer sur le récepteur. Cela déclenche des mécanismes de couplages directs ou indirects avec ou sans protéine G, aboutissant à une réponse spécifique : modification de l’activité métabolique de la cellule modification du fonctonnement de canaux ioniques. Quand la cellule post-synaptique est un neurone, c’est surtout des canaux qui régénèrent l’activité électrique de la cellule cible. Le neuro-transmetteur est très utile mais aussi très dangereux : il agit tant qu’il est présent. Il doit être inactivé l’espace synaptique a une dimension qui permet la diffusion. Spontanément, le ligand peut se détacher du récepteur et diffuser : la simple diffusion participe à l’inactivation. des enzymes détruisent rapidement le NT dans l’espace ou dans les régions pré ou post synaptiques. il existe un système de recaptage permettant de repomper le NT, sans le détruire ou en le détruisant. La membrane des vésicules qui a servi à la libération du NT est recyclée : cela évite une re-synthèse coûteuse pour le neurone et un transport depuis le soma. Les différents types de synapses Avec un neurone : synapses : axo-dendritiques axo-axoniques axo-synaptique = présynaptique (elle est avant la synapse sur le bouton terminal) Avec le muscle squelettique Un motoneurone dont l’axone se ramifie abondamment fait synapse au niveau d’une cellule musculaire squelettique. C’est la plaque motrice. avec les cellules musculaires lisses : synapses « en passant ». Le neurone présynaptique a un axone qui se garnit de renflements : les varicosités quand il parcourt le tissu musculaire lisse. A mesure que le PA parcourt l’axone, le NT est libéré aux varicosités, de proche en proche : il affecte une plage de cellules. Physiologie des synapses Les synapses mettent en place 2 cellules successives : un neurone représentant l’élément pré-synaptique, un élément post-synaptique qui peut être un neurone. Modèle expérimental : on place des électrodes excitatrices et exploratrices sur le neurone présynaptique. Elles permettent de générer un PA et de le détecter. on enregistre par exemple un potentiel biphasique. une électrode intracellulaire dans le neurone post-synaptique, couplée à un oscilloscope permet d’enregistrer la variation de potentiel. fonctionnement d’une synapse excitatrice Au repos : le neurone pré-synaptique est à la ligne isoélectrique le neurone post-synaptique est au PR sous l’effet d’un stimulus : au niveau pré-synaptique : potentiel biphasique au niveau post-synaptique : après un délai synaptique (temps qui s’écoule entre la mise en activité du neurone présynaptique et la réponse : 0,5 ms), on observe le PPSE : potentiel post synaptique excitateur. un stimulus faible au niveau pré-synaptique produit une dépolarisation post-synaptique sans atteindre le seuil : retour progressif au PR (stimulus infraliminaire). un stimulus plus important permet d’atteindre le seuil au niveau post-synaptique avec apparition d’un PA puis retour au PR. niveau pré-synaptique niveau post-synaptique Repos Stimulus infraliminaire Stimulus efficace le délai synaptique est le délai entre l’activité du neurone pré-synaptique et le PPS. Il recouvre : la libération du NT la diffusion dans l’espace synaptique la fixation sur le neurone post-synaptique et éventuellement le couplage. Il varie selon les messagers (0,5 ms pour l’acéthyl choline). Dans une synapse excitatrice, la stimulation de l’élement pré-synaptique libère le NT, augmente la perméablilité de la membrane post-synaptique au Na+, et parfois au Ca++, suivie d’une dépolarisation locale de la membrane post-synaptique appelée PPSE. L’élément post-synaptique est en état d’hyperexcitabilité, plus sensible à un autre PPSE. (quand le seuil d’excitation est atteint, le PA apparait dans l’élément post-synaptique).A la différence du PA qui est un phénomène de tout ou rien, le PPS est graduable. La variation de l’intensité dépend de la quantité de NT. PPSE inefficace car infraliminaire : pas de PA PPSE efficace : PA. Une dépolarisation induite par un PPSE infraliminaire est transitoire et retourne au PR. Synapses inhibitrices PPSI Il faut que les neurones soient inter-connectés par des synapses excitatrices mais aussi inhibitrices : la diminution de l’excitabilité du neurone post-synaptique le rend moins sensible : influx freinateur = PPSI. Au repos : niveau pré-synaptique : ligne iso-électrique niveau post-synaptique : PR. Lors d’une stimulation : niveau pré-synaptique : potentiel biphasique niveau post-synaptique : après le délai synaptique : hyperopolarisation : augmentation de la valeur absolue du potentiel qui s’éloigne du seuil. Le phénomène dure quelques ms (jusqu’à 10 ms) avant le retour au PR. Le degré d’éxcitabilité d’une cellule est le chemin à parcourir entre le potentiel membranaire et le potentiel seuil d’excitation Pour révéler une inhibition, on applique pendant l’hyperpolarisation un stimulus efficace (PPSE) : il devient inefficace. Le mécanisme est le même que pour la synapse excitatrice, mais la fixation du NT se fait sur un autre récepteur : un canal ionique qui augmente l’électronégativité de la cellule. Les ions mis en jeu sont K= et Cl- Un neurone peut recevoir plusieurs dizaines à plusieurs centaines de milliers de synapses sont certaines sont excitatrices et les autres inhibitrices. Le neurone récepteur fait en permanence la somme algébrique des PPSE et PPSI. Soit il produit le PA, soit il reste bloqué. Synapses présynaptiques Considérons une synapse excitatrice : le PA se propage, libére le NT et excite une autre cellule. L’inhibition peut se faire au niveau pré-synaptique : le bouton terminal du neurone présynaptique va s’hyperpolariser d’où son inhibiton , le PA ne peut se propager dans le bouton terminal et il n’y aura pas d’excitation de la cellule réceptrice. Il existe deux types d’inhibition qui fonctionnent de la même manière sur le plan moléculaire : -post-synaptique : produit un PPSI. La libération du NT augmente la perméabilité de la membrane post-synaptique au Cl-, au K+ ou aux deux, provoquant une hyperpolarisation transitoire post-synaptique appelée PPSI éloignant la cellule post-synaptique de son niveau seuil hypoexcitabilité de l’élément post-synaptique, moins sensible à un autre PPSE - pré-synaptique : diminue la quantité de NT libérée et donc un PPSE moins ample. Il doit exister des récepteurs pré-synaptiques pour que les synapses pré-synaptiques puissent exister. Or, il peut y avoir diffusion dans l’espace synaptique : le NT présynaptique peut diffuser pour faire une rétro-diffusion excitatrice ou inhibritrice : rétro-contrôle positif : amplifiant. Il favorise l’oscillation du système, avec création d’un pace maker. rétro-contrôle négatif : ralentit la libération : effet freinateur, stabilisateur. Transferts d’ions responsables du PPSE et PPSI : PPSI : entrée de cations ou sortie d’anions : entrée de Cl- ou sortie de K+ l’entrée de Chlore augmente les charges négatives de la cellule la sortie de potassium démasque des charges négatives intracellulaires PPSE : Pour dépolariser, il faut un rntrée ce cations ou une sortie d’anions. Les ions les plus sollicités pour ces actions sont les cations extrécellulaires : calcium et sodium. Selon le type de cellule et de récepteurs, on aura soit entrée de Na+ ou de Ca2+ ou des deux dans des canaux non spécifiques. Biochimie Transmission cholinergique l’acétyl choline résulte de la condensation de l’acétate et de la choline C’est une molécule courte présentant une partie apolaire et deux fonctions polaires : les récepteurs à l’acétyl choline sont très simples. Il est facile de créer : un récepteur une toxine ressemblant à l’ACh arrêtant la transmission, comme le curare. Synthèse : l’acétyl choline est formée à n’importe quel endroit du neurone par la condensation entre acétyl CoA et choline sous l’action de la choline acétyl transférase. La choline est une base importante, retrouvée dans l’AC mais aussi dans certains phospho-lipides : phosphatidyl-choline. L’acétate circule dans le cytosol sous forme d’acétylCoA : présence d’une liaison riche en énergie. Stockage : après la synthèse, l’ACh est immédiatement incorporée dans des vésicules qui migrent vers la membrane présynaptique. Libération - action : l’exocytose libère l’ACh qui diffuse dans l’espace synaptique pour atteindre le récepteur à l’origine de la réponse cellulaire (soit par des canaux, soit par un système de transduction). La dégradation est effectuée par l’acétyl choline estérase liée essentiellement à la membrane post-synaptique. Cette inactivation est extrèmement rapide : 1 à 2 ms (le 2° phénomène le plus rapide du monde vivant après l’ouverture des canaux Na+ : 0,25 ms). La transmission est très rapide mais aussi détermineée dans le temps. Le retour se fait aux deux constituants d’origine. l’acétate, non précieux n’est pas ré-incorporé. la choline, précieuse, est réincorporée pour refaire de l’ACh à l’aide d’un transporteur n’utilisant pas l’ATP, mais l’énergie fournie par le gradient électrochimique du Na+ : c’est un symport. L’ACh peut voir son action abrégée par diffusion , l’exposant à des enzymes de dégradation non spécifiques : les choline estérases. Transmission noradrénergique Synthèse La synthèse de la noradrénaline s’effectue n’importe où dans le neurone. Le précurseur de la synthèse est la tyrosine : a.a. aromatique hydroxylé présent partout dans le plasma, provenant de l’alimentation ou de la dégradation d’autres tissus. La greffe d’un 2° hydroxyle donne la DOPA puis après décarboxylation la dopamine qui est incorporée dans la vésicule. L’hydroxylation sur le carbone ? donne la noradrénaline. Le précurseur immédiat de la NA, la dopamine existe dans la vésicule. Elle peut être libérée : il existe des neurones dopaminergiques. Une petite partie seulement de la NA est transformée en adrénaline Libération - Action Suite à l’arrivée du PA, l’entrée de calcium provoque la contraction et la migration des vésicules, la libération de NA (et de l’enzyme qui a catalysé la dernière réaction). La diffusion dans l’espace synaptique et la fixation à des receteur permettent d’exercer les réponses cellulaires, au niveau membranaire ou intracellulaire. Inactivation La NA doit être inactivée pour stopper la transmission. Recaptage La NA est précieuse : son inactivation se fait à 80 % par recaptage grâce à un synport utilisant l’énergie du gradient électrochimique du sodium les vésicules sont recyclées et la plus grande partie de NA recaptée est ré-utilisée au niveau des vésicules. une petite partie de NA recaptée est exposée à l’action oxydative d’enzymes non spécifiques siegeant essentiellement dans les mitochondries présynaptiques : les MAO (mono-amine-oxydase) à l’origine de dérivés oxydés. Dégradation post synaptique La NA est détradée par une enzyme essentiellement post synaptique : la COMT Cathécol-O-Méthyl Transférase donnant des dérivés méthylés. NB : Les dérivés méthylés et oxydés peuvent être recaptés et relibérés, et être exposés aux enzymes, ce qui fournit une quinzaine de métabolites faisant l’objet de dosages biologique servant à évaluer : la compétence relative de MAO et COMT l’activité du système nor adrénergique. Transmission peptidergique Synthèse des neuropeptides La synthèse des peptides nécessite des ribosomes qui n’existent que dans le soma. La plupart des molécules peptidiques fonctionnellement importantes ne sont pas synthétisées sous forme active mais sous forme de précurseur : prépeptide inactif. Ils sont synthétisés avec un peptide inhibiteur empêchant l’action du peptide effecteur (prépeptide = peptide effecteur + peptide inhibiteur). (La plupart des hormones et enzymes sont ainsi synthétisées et stockées sous forme de précurseurs.) la phénomène préalable à l’action est le clivage du peptide inhibiteur au niveau de la vésicule, ou lors de la libération. Transport : Les NP sont transportés dans des vésicules jusqu’à la terminaison grâce au flux axonal. Les vésicules ont un flux lent. Action : les NP sont libérés en faible quantité. Ils agissent à des concentrations très faibles : 10-8 à 10-12 mol/l, avec grande affinité des récepteurs. [les NT qui sont synthétisés partout et en particulier dans le bouton terminal (donc très rapidement) agissent à des concentrations de 10-6 mol/l]. Après la diffusion dans l’espace synaptique, les NP se fixent à des récepteurs post-synaptiques. Ils ont surtout un rôle de régulation, de modulation plus que d’action instantanée. Ils conditionnent la membrane post-synaptique à recevoir d’autres NT (qui sont donc souvent libérés avec les peptides). Inactivation : il n’y a pas de recapture des neuropeptides (les molécules sont trop grosses). L’inactivation se fait dans le milieu interstitiel par des peptidases spécifiques (enképhalinases) ou non spécifiques, donnant des fragments de plus en plus petits. dans le sang, il y a toujours des petits peptides. Récepteurs Pour chaque NT, il existe plusieurs récepteurs. Il existe une centaine de récepteurs différents. SNC ou les muscles striés volontaires Le système synaptique est simple : SN volontaire : le motoneurone fait synapse au niveau de la plaque motrice. Le NT est l’acétylcholine qui se fixe sur un récepteur nicotinique (stimulable par la nicotine). Ces récepteurs sont bloqués par le curare : utilisé en chirurgie. Synapse cholinergique entre deux neurones : le récepteur à l’ACh est un récepeur nicotinique n (comme neurone). SN végétatif (autonome) La situation est plus complexe car l’innervation se décompose en 2 neurones : le 1° neurone fait synapse avec le 2° neurone qui fait synapse avec l’organe concerné SNA parasympathique La première synapse se fait dans des ganglions qui sont des relais nerveux à distance du SNC et proche de l’organe cible. (neurone pré-ganglionnaire long et neurone post-ganglionnaire court.) C’est toujours de l’ACh qui est libérée et captée par un récepteur nicotinique, de type 2, qui n’est pas bloqué par le curare mais par les ganglioplégiques. Ces récepteurs sont stimulés par la nicotine. Au niveau de l’effecteur : l’organe cible, c’est de l’ACh qui est libérée. Il existe 5 récepteurs parasympathiques : M1, M2, M3, M4, M5. M : récepteur muscarinique (toujours au niveau parasympathique) : stimulés par la muscarine. Ils sont bloqués par l’atropine : utilisée pour relaxer le tube digestif (chirurgie digestive par ex.). Classification en fonction de leur siège préférentiel (ils peuvent se situer dans tous les tissus) ou de leur 2° messager (les effets activateurs sont médiés par dégradation des phospholipides, les effets inhibiteurs par baisse de l’AMPc. M1 est caractéristique des tissus nerveux : synapse neuro-neuronale, aussi bien dans le SNC que dans les ganglions (IPP IP3) M2 : dans la plupart des viscères : coeur, vaisseaux... où ils entraînent des effets inhibiteurs : vasodilatation et baisse de la fréquence cardiaque (baisse de AMPc). M3 : caractéristique des vaisseaux : vasoconstricteurs (IPP IP3). M4 : caractéristique du système respiratoire au niveau des bronches : broncho-constriction, et aussi de certains neurones (baisse de AMPc). M5 : on ignore son rôle. Une classification peut se faire en fonction du 2° messager : effet médié par les phospholipides : dégradation de IPP inositol polyphosphate en IP3 et DG diacylglycérol. effet en rapport avec une baisse d’AMPc. Récepteurs adrénergiques On parle de récepteur adrénergique car grâce à la diffusion au niveau de la synapse, les récepteurs adrénergiques sont accessibles par la noradrénaline (origine nerveuse) et par l’adrénaline (origine endocrinienne). Transmission par la noradrénaline On a deux neurones avec un relai ganglionnaire : le NT est l’acétylcholine, le récepteur est nicotinique de type 2. Neurone préganglionnaire court, post ganglionnaire long. Neurotransmetteurs en jeu : ganglion : acétylcholine. Le récepteur est nicotinique de type 2. synapse effectrice : NA. La noradrénaline touche deux groupes de récepteurs : ? et ?. ?1 : stimule le coeur : augmente la fréquence cardiaque. ?2 : viscères creux (bronches et vaisseaux) : effet relaxant, inhibiteur (traitement de l’asthme par les ?2 mimétiques). ?3 : tissu adipeux et quelques tissus - rôle inconnu. Les effets de ?1 et ?2 passent par l’augmentation de l’AMPc. ?1 : vaisseaux : vasoconstriction. L’effet passe par la dégradation des phospholipides. ?2 : rôle inhibiteur au niveau présynaptique. Les effets sont médiés par la baisse de AMPc. Il existe deux types de récepteurs ?? : a et b. (probablement également pour ?1...) Cas de l’adrénaline Elle est produite par les glandes surrénales. Celles-ci comprennent une couche externe, la corticosurrénale et une partie centrale, la médullaire, responsable de la sécrétion de l’adrénaline. Elle est véhiculée dans la circulation sanguine et distribuée à l’ensemble de l’organisme. Elle se lie aux mêmes récepteurs ? et? que la NA. NA et A ont la même origine embryonnaire. Le mécanisme de production de l’adrénaline met en jeu un neurone synaptique qui corespond au premier neurone de la voie strictement nerveuse. Son neurotransmetteur est l’acétylcholine. La médullosurrénale peut donc être apparentée à un ganglion. Sa stimulation produit de l’adrénaline. Adrénaline et noradrénaline ont des fonction distinctes dans la vie de relation : la voie hormonale, l’adrénaline, est mise en jeu dans les réactions de danger, de stress (lutte contre l’environnement). la voie nerveuse, la noradrénaline, sert à la régulation des conditions physiologiques normales. Grâce à la possibilité de diffusion au niveau de l’espace synaptique, les récepteur accueillent la NA ou l’A. Conclusion Les récepteurs sont présents partout, mais majoritairement dans certains endroits. Le nombre de récepteurs différents est de plusieurs centaines mais le mécanisme de transduction intra cellulaire est souvent le même (hydrolyse des phospholipides, AMPc+ Ce qui permet de restituer la spécificité de la réponse : type de cellule sur lesquelles le messager agit localisation intracellulaire du messager (les cellules sont très cloisonnées). Organisation fonctionnelle du système nerveux 900430top Du SNC partent des neurones qui forment des synapses avec structures cibles volontaires (muscles squelettiques) ou involontaires (viscères). Les structures cibles sont appelées effecteurs. Elles sont chargées d’exprimer la réponse de l’organisme. Toutes les voies nerveuses partant du SNC vers la périphérie, c'est à dire allant vers les effecteurs qui expriment la réponse fonctionnelle sont appelés efférences. Il y aura élaboration d’influx efférents uniquement en référence à des neurones chargés d’apporter l’information de l’environnement vers le SNC. Toute voie nerveuse apportant une information, allant de l’environnement vers le SNC est appelée afférence. Ces neurones sont donc capables d’informer l’organisme de ce qui se passe à l’extérieur, mais pour cela, les informations brutes doivent être ressenties, perçues par des structures spécifiques : les récepteurs sensoriels qui permettent le décodage de l’information brute en influx nerveux. Dans le SNC, on aura une intégration : différentes informations seront confrontées pour fournir une réponse. Recepteurs sensoriels Classification fonctionnelle STIMULATION TYPE LOCALISATION Pression - étirement Mécanorécepteurs peau - viscères - muscles Chaud - froid Thermorécepteurs peau Douleur Nocicepteurs peau, viscères,...ubiquitaires Molécules chimiques Chimiorécepteurs : chémoR. papilles gustatives, viscères, nez (régulation de la respiration, coeur, vx) cerveau (O2, pH...) Phénomènes électromagnétiques lumière Récepteurs électromagnétiques : cônes et batonnets oeil Topographique LOCALISATION TYPE EXEMPLES Milieu extérieur extérorécepteurs mécanorécepteurs thermprécepteurs Milieu intérieur intérorécepteurs mécanorécepteurs nocicepteurs chimiorécepteurs Situation de l’organisme dans l’espace propriorécepteurs fuseaux neuro-musculaires (état de tension) oreille interne (cochlée) Structure 4 types d’organisation dans les recepteurs sensoriels récepteur constitué de la simple terminaison axonale d’un neurone en T. C’est un récepteur grossier, peu sensible : récepteur d’alerte. Ils constituent la plupart des nocicepteurs : organisation type des récepteurs de la douleur. Terminaison nerveuse garnie d’une capsule constituée par de multiples couches de substance lamellairre fibreuse, principalement à base de collagène. Les terminaisons constituent des corpuscules (de Pacini, de Ruffino) qui sont plus sensibles : sensibilité fine du toucher : mécanorécepteurs. Circuit à 2 cellules, cf audition : la 1ere cellule est un mécanorécepteur très sensble qui transmet les informations en les transformant en signaux électriques. Le 2eme neurone conduit l’information. Circuit sensoriel à 3 cellules : cellule réceptrice neurone intermédiare bipolaire : relai ganglionnaire neurone sensoriel final de transmission : cf vision. Physiologie Quelque soit le type de stimulus perçu par le récepteur, toutes les informations vont être converties sous forme de potentiel d’action. Dispositif expérimental Cas d’une terminaison sensorielle garnie d’un corpuscule : La dépolarisation observée en 1 et en 2 est le potentiel de récepteur. En 1 : pression de faible ampleur : au niveau du récepteur apparait progressivement une dépolarisation locale qui n’atteint pas le seuil retour au PR. En 2 : stimulation plus forte faisant apparaître un PA. La dépolarisation locale observée n’est pas un PPSE : il n’y a pas de synapse. Le potentiel de récepteur est une dépolarisation par entrée de Na+ et de Ca2+ par des canaux ioniques. Ces canaux sont sensibles à l’étirement (on connait ceux des fuseaux neuro-musculaires, des tenso-récepteurs, des mécano-récepteurs...). Si le voltage du potentiel de récepteur est liminaire (ou supra liminaire) quand il atteint les canaux voltage dépendants, il provoque leur ouverture et l’apparition d’un PA. Ce mode de fonctionnement ne permet qu’une réponse en tout ou rien : le codage de l’intensité se fait autrement. Codage de l’intensité Quand on atteint le seuil, on obtient un PA. Si on augmente l’intensité du stimulus (ici, la pression exercée sur le corpuscule) et qu’on l’applique pendant la même durée, on constate une augmentation de l’amplitude du potentiel récepteur. En 1, un seul PA peut être formé. En 2, la durée de dépolarisation au-dessus du seuil est très fortement augmentée, plusieurs dépolarisations peuvent survenir car le potentiel récepteur est toujour supraliminaire au moment de la période réfractaire relative du 1er PA, ce qui fait apparaître le 2e PA... (dans la période réfractaire relative, le seuil d’excitation est très haut : un excitation liminaire ne peut pas déclencher un PA, mais une excitation supraliminaire le peut.) L’intensité de la stimulation est traduite par la fréquence des PA : plus le stimulus est intense, plus la fréquence augmente. F(PA) = k Istim C’est le cas pour la douleur : la fonction suit une règle linéaire. En fait, en général, la fonction est logarithmique, la fréquence augmente moins vite que l’intensité : F(PA) = k Ix avec x < 1. C’est le cas pour l’audition : la sensibilité auditive évolue de manière logarithmique. Pour une intensité sonore multipliée par 10, FPA est multipliée par 2. On a vu le cas d’un récepteur isolé. En général, un même neurone possède plusieurs unités sensorielles. En réalité, les champs récepteurs sont côte à côte et entremêlés. Si on augmente progressivement l’intensité du stimulus, on va solliciter des réponses dans plusieurs unités sensorielles aboutissant au recrutement d’unités sensorielles en plus grand nombre. Champ récepteur : ensemble des terminaisons sensorielles du neurone. Unité sensorielle : ensemble du champ récepteur et du neurone correspondant. Codage de la stimulation Comment évolue la fréquence des PA quand la stimulation persiste ? Quand l’intensité de la stimulation augmente, quelque soit le stimulus, on enregistre une suite de PA ou une suite de potentiels biphasiques correspondant à une salve de PA. Plusieurs types de récepteurs existent en fonction de l’évolution des PA pendant une stimulation : récepteurs non adaptables : la fréquence des PA est constante pendant toute la durée de la stimulation : cas des nocicepteurs (c’est vital car si l’information s’attenue, la situation devient dangereuse). récepteurs adaptables : la diminution de fréquence est rapide ou progressive. Les récepteurs s’accoutument à l’existence du stimulus quelque soit sa forme. Ils nous informent puis l’information « disparaît », elle devient implicite. Ils évitent au SNC d’être bombardé d’informations. Ex : récepteurs du toucher, de la température. récepteurs ON-OFF : ils sont rapidement adaptables mais aussi bien à l’apparition qu’à la disparition du phenomène stimulateur. Un pic apparait quand la stimulation s’instaure, un autre quand elle cesse. Décodage de l’information Quelque soit le type de stimulus, le système nerveux le transporte uniquement sous forme de PA. La reconnaissance se fait essentiellement par la topographie La reconnaissance se fait là où le neurone se projette. (Si on déconnecte le neurone du pied et qu’on le greffe à la base de la grande scissure, en se marchant sur le pied on aura l’impression de marcher sur la main.) Plus le récepteur est important, plus l’aire de projection est vaste : le nez, les yeux, la main et le pied ont des aires de projection de grande taille. La zone épidermique dorsale est au contraire de petite taille. on représente la correspondance entre les parties du corps humain et les aires de projection par un homoncule (petit homme) dont la surface est proportionnelle à l’aire de projection. Reconnaissance neurochimique : dans une même aire de projection, l’information est reconnue en fonction du type de NT qui la véhicule. Ainsi, dans une même aire de projection les neurotransmetteurs seront : toucher : acétylcholine ou noradrénaline signal douloureux : neuropeptides dont le plus important est la substance P. sensations agréables : opioïdes (enképhalines...) Circuits neuronaux Arc réflexe C’est le circuit neuronal le plus simple. Réflexes monosynaptiques En réflexe est une réponse effectrice inconsciente (qui échappe à la volonté) à la suite d’une stimulation. C’est un circuit très simple qui existe chez les humains : réflexe myotatique de base. Il siège au niveau de la moelle. Le fuseau neuro-musculaire est un groupe fibreux musculaire entouré par une terminaison nerveuse du neurone sensoriel (en T) qui arrive dans la corne antérieure de la moelle grise : c’est un récepteur de tension des muscles striés. Les corps cellulaires des neurones sensoriels sont situés dans des ganglions sur les racines rachidiennes postérieures. Le neurone sensoriel forme une synapse dans la substance grise de la moelle (elle contient essentiellement des corps cellulaires) avec un motoneurone qui parcourt la racine antérieure (motrice) et le nerf (mixte) puis innerve le muscle permettant de maintenir la posture. Ce système élémentaire existe mais en très faible quantité. Il faut un système de commande plus élaboré pour inhiber le muscle antagoniste. Réflexes polysynaptiques dans ce cas, il y a une décontraction (inhibition) des muscles antagonistes : coordination de l’inhibition des muscles antagonistes. Après le comportement instinctif, inconscient, il y a une montée des informations dans le cerveau avec des milliers d’interneurones et une intégration avec d’autres informations. Ce sont les interneurones qui confrontent les informations et ces interactions constituent la neurophysiologie. Circuits fondamentaux Linéaires Les neurones sont connectés en chaînes continues. Ex : SN végétatif. divergents Le premier neurone se ramifie et forme un groupe avec des neurones différents : quand une information nécessite plusieurs traitement à des endroits différents. convergents Plusieurs réseaux convergent vers un même neurone : cas le plus fréquent (il y a plus de neurones sensoriels que de neurones effecteurs). On a une réponse finale commune à partir de l’intégration de plusieurs informations. Ex : traitement de la marche (position dans l’espace, récepteurs tactiles...) Circuit récurrent Un même neurone reçoit une innervation en retour. L’influx qui revient peut avoir une influence inhibritrice ou amplificatrice. Si elle provoque des PPSE : phénomène d’automatisme : répétition à l’infini, oscillations automatiques. Ce sont les pace-maker. Si elle provoque des PPSI : rôle stabilisateur jusqu’à l’arrêt de la transmission. Tous ces circuits existent en électronique. Fonctionnement de circuits polysnaptiques Electrophsiologie Un neurone polysynaptique, cible de plusieurs synapses reçoit une innervation par l’intermédiaire d’une fibre nerveuse dans laquelle circulent deux influx. Supposons que les deux influx soient infra-liminaires : ommation temporelle Si les deux influx se rapprochent dans le temps, les deux PPSE vont s’ajouter (période d’addition latente). création d’un PA. : c’est la sommation temporelle. Il peut y avoir deux neurones indépendants Sommation spatiale Occlusion Dans ce cas, les deux stimulations infraliminaires s’additionnent et produisent un PA : sommation spatiale. Ce même schéma peut aboutir à un résultat différent : les stimulations a et b peuvent être efficace, provoquant un PA. Si les deux excitations se rapprochent, le 2° va arriver pendant la période réfractaire relative. la stimualation devient inefficace. On dit qu’il y a eu occlusion (la 2° excitation a été occluse par la 1°). C’est l’inverse de la sommation. Ce méécanisme est un système limiteur de fréquence. Il empêche l’intervalle entre 2 PA de diminuer en dessous d’une certaine fréquence : intervient dans les rythmes cardiaque, respiratoire, nerveux (évite tachycardie et épilepsie). Biologie Considérons ce qui se passe au niveau d’une seule synapse : Un premier influx circule le long du premier neurone. Il produit un PPSE efficace PA. Le même neurone présynaptique émet exactement la même excitation : il libère les mêmes quantités de NT (après un temps assez court). En b, il y a eu désensibilisation : le NT a transmis l’influx et a déclenché des mécanismes de régulation qui ont diminué la sensibilité du récepteur. soit par une phosphorylation du récepteur en même temps que la fixation du NT. soit par une petite endocytose du récepteur. Le phénomène inverse existe, les récepteurs sont alors en état d’hypersensibilité. En a il y a libération de NT insuffisante : pas de PA. Un peu après en b, la libération de NT est identique, mais l’action des récepteur est plus importante et le PA apparait. C’est la potentialisation : mécanisme de la mémoire.