Pharmacocinetique-2.docx

PHARMACOCINETIQUE I - INTRODUCTION - PASSAGE TRANSMEMBRANAIRES Etude en fction du tps des différents aspects du devenir d’un medoc ou PA dans l’organisme 1.1 MECANISME DE PASSAGE TRANSMEMBRANAIRE DES MEDICAMENTS - pour passer de son site administration ds la circulation générale (absorption) une mol doit passer au moins une barrière (exception iv et et intra artériel) - ce barrière de mb intervient ds distribution, élimination - les différents mécanismes de passages transmembranaire des medoc 1.2 RAPPEL : MODEL MEMBRANAIRE 06921500 1.3 DIFFUSION PASSIVE La vitesse de diffusion est décrite par la 1er loi de FICK (formule) Facteurs qui influencent la diffusion passive : Le gradient de conc. taille de la mol et sa liaison aux protéines La lipophile de la molécule rôle important ds le coefficient de partage Le degré ionisation de mol et du PH du milieu (le caractère ionique diminue le caractère liposolubilité Loi Henderson Hasselbach (voir schéma) - acides faibles : conc. élevée, urine, plasma moyen, gastrique diminue( plasma moyen , gastrique grde) - bases faibles : conc. élevée gastric, plasma moyen, urine diminuée 1. 4- TRANSPORTS MEDIES PAR UNE PROTEINE MEMBRANAIRE Rôle des transporteurs membranaires en pharmacocinétique Gène MDR1( MultiDrug-Resistance) = P-glycoprotéine= PGP= pompe à efflux qui chasse mol hors de la cellule protége contre entrée xénobiotique ( à cplter ) Transporteurs au niveau de la muqueuse intestinale OCTN2 organic cation carnitine transporteur permet sortie sodium absorption de la carnitine P- glycoprotéine (Pgp) Produit du gène MDR1 Pompe à efflux (transport actif) Rôle impt ds l’absorption, distribution et élimination de nombreux médicaments Substrat : anti ancereux , immunosuppresseurs ,qui rejette à cause Pgp voir cahier Inhibiteurs : érythromycine, kétoconazole( antifongique), jus pomplemousse Inducteurs : rifampicine, phebarbital, millepertuis Substrat glycoprotéine  (liste à lire) II – ABSORPTION INTRODUCTION 2.1.1- voie d’administration des médicaments Processus par lequel le médicaments passe ds la circulation gle depuis site administration. Dépend : - site administration - voie IV est la voie de référence puisque ttes les doses atteignent la cirul. générale -Voie d’administration des médicaments 2.2 VOIE ORALE la + utilisée . facilité d’adm , economique. Apres adm la plupart des PA sont absoebés au niveau de intestin grêle - gde surface, PH 7- 8, débit sguin élevé 2.2.1 Différentes étapes de la résorption digestive d’un médicament Facteurs influençant l’absorption intestinale ( schema) 2.2.2.1 Caractères physico chimique du PA : lipophilie , solubilité ,degré d’ionisation (Pka), taille particules , forme des cristaux 2.2.2.2 Facteurs liés à la forme pharmaceutiques : Formulation galénique (cp, sirop, gel, forme à lib modifiée, impce de excipient) Biodisponibilité : qté du médoc absorbé et la vitesse avec laquelle est absorbé : aire sous la courbe d’absorption 2.2.2.3 Facteurs physiologiques (ou physio pathologiques) : - Débit sguin splanchnique ( si médoc tres lipophile >> DS limitant - Ph gastrique - Motilité intestinale - Effet 1er passage intestinale et hépatique ( metb. medoc) - Dégradation chimique (PH acide estomac) et enzymatique des principes actifs . - L’age, la pathologie, alimentation pvent modifier ces facteurs Quand on fait exercice DS On mange DS a / Motricité gastro-intestinale : motilité le temps du transit du medoc ds tracts digestif conditionne le temps de contact de surface d’absorption intestinale( 3à4 h et peu influencé par prise repas ) : il dépend : des ptés pharmacologiques , formes phaceutique et fact physio. Plusieurs facteurs modifient la vitesse de vidange gastrique (p 29) Fact modifiants vitesse vidange gastrique : pathologiques et pharmacologiques ( p 30) °Evacuation contenu gastrique en fction de sa nature physique °influence de l’administ d’un gd verre eau chez sujet à jeun ° influence de la forme pharmaceutique °effet d’agents pharmaco sur la vidange gastrique ° Conséquence d’un retard de vidange gastrique ° Effet de 1ER passage : - Effet de1ER passage hépatique peut entraîner 1 perte impte de médoc :de biodisponibilité et de effet thérapeutique,> augmentation dose si metabolite inactif, parfois mêmechoisir une autre voie Mécanisme saturable, interaction médoc possibles Variations interindividuelles importantes - Parfois l’effet 1er passage est favorable : formation de métabolites actifs à partir d’une prodroque (statine) - Impce des patho du foie ° 1er passage intestinal (extra hépatique) les monoamines oxydases CYP3A4 La P. Glycoprotéine (P-gp) !!!L, exemple de drogue initiale ( pro drogue ) INACTIVE et METABOLITE ACTIF ++++ Molsidomine SIN1libere NO Céfuroxime axetilcefuroxime Sulfadiazine 5-aminosalycylate(=mesalazine ) ° Cycle entéro- hépatique : prolonge la présence du medoc ds l’organisme : Les interactions médoc : modifie l’absorption, ont lieu ds l’intestin mécanisme  interaction les + imptes en clinique : complexe non absorbant par chélation Phénomènes d’adsorbant Liaison à des résines échangeuse d’ions - les inducteurs et inhibiteurs de la P-gp, ex : rifampicine-digoxine - interactions possibles au niveau des enzymes du CYP450 2.2.4 Exemples interactions aliments – médoc ° Produits laitiers et quinoléines 2.3 BIODISPONIBILITEN et BIOEQUIVALENCE 2.3.1 Biodisponibilité : définition La biodisponibilité d’un medoc correspond à la quantité de PAabsorbée à partir forme pharmaceutique et vitesse du PA à laquelle est absorbé ds circul. sguine 2.3.2 Aspect quantitatif – biodisponibilité absolue et relative : F= f xF’ 2.3.3 Aspect cinétique de la biodisponibilité Conc max Temps pour atteindre cette conc max 2.3.4 Calcul de AUC : Méthode des trapèzes AUG :reflete quantité absorbée Une fble biodisponibilité n’est pas tjs synonyme de faible efficacité 2.3.5 Bioéquivalence a/ Quelques définitions : Equivalents Pharmaceutiques : même qté subst active, ds même forme d’administration Alternatives Pharmaceutiques : même PA , mais forme chimique diff , ou autre forme d’adm , ou autre dose Médicament générique : essentiellement similaire, autorisé depuis 10ans en UE Substitution Pharmaceutiques : délivrer une alternative pharmaceutique Alternative thérapeutique :PA différent , même indication therap ou objectif clinique Equivalents thérapeutiques : meme subst active , même efficaité et securité sur pla clinique b/ Etudes de bioéquivalence : Biodisponibilité relative EMEA : note de guidance 2.4 AUTRES VOIES D’ADMINISTRATION 2.4.1 Voie sublinguale ou perlinguale °muqueuse buccale : diffusion passive °formes pharmaceutiques : cp sublinguaux, formes adhésives °contact avec acidité gastrique évité, pas de 1er passage °effets systémiques °bonne biodisponibilité des molécules, déclenchement rapide de l’effet Ex : dérivés nitrés Morphiniques 2.4.2 Voie rectale °Absorption à travers muqueuse rectale °Formes pharmaceutique : suppo et lavement ° Effets locaux (hémorroïdes) ou systemique (fièvre bébé) ° Effets de 1er passage hépatique présent mais ° Grande variabilité d’absorption Avantages : pas action enz digestives , utlisé chez enfant, cas vomist 2.4.3 Voie Pulmonaire ° adm par inhalation ° forme pharm : gaz , aérosol °effets locaux ou généraux : asthme. Absorption à travers mb alveolo-capillaire ° grande surface absorption °débit sguin impt °pas effet 1er passage intestinal, hépatique 2.4.4 Voie nasale ° Formes pharmaceutique : gttes, sprays ,aérosol, pom, crème °Instillation nasale °Effet local ou systémique °évite effets de 1er passage hépatique et destruction par les secrétions g.i °absorption rapide (PM faible) °si administration chronique= effet négatif sur fction mucociliaire ou nasale ° voie ++ pr peptides à PM bas (ocytocine, vasopressine, calcitonine) 2.4.5 Voie percutanée (transdermique) °effet local ou systémique °mol liposoluble capable de traverser la barrière peau (couche cornée ) la + imperméable °Pas 1er passage hépatique intestinal °résorption transdermique dépend plusieurs fact : PA , excipient, état peau, age, circulation cutanée Système transdermique (TTS) ou Patch (nitroglycérine, nicotine, oestradiol -avantages : Pas 1er passage Adm contrôlée, prolongée, voie non invasive -inconvénients : coût élevé, irritation 2.4.6 Voie parentérale a) voie IM - inj dans muscle - effets de 1er passage hépatique et destruction par les secrétions g.i évité - absorption dépend de PA, solvant, vol 2.4.7 Voie sous cutanée °adm ds hypoderme °effet local ou général °ex : vaccins, insulines, anticoagulant, anesthésiques locaux °absorption dépend :cf voie IM °pas de 1er passage hépatique et destruction par les secrétions g.i Autres fact imp pr adm SC et IM : coefficient de diffusion : D= K’T/6?r5 (56) – 2.4.7 Voie intraveineuse ° inj IV bolus( en 1 seule fois) ou perf IV continue °pas de phénomène d’absorption > F=100% III – DISTRIBUTION 3.1 – INTRODUCTION - La distribution est un processus de transfert du PA, à partir de circulation vers les organes et tissus. - Pour diffuser ds les tissus le PA doit traverser la memb plasmique. - le parmetre qui quantifie la distribution du PA est Volume de distribution Vd 3.2 – FIXATION PROTEIQUE Certaines protéines plasmatique fixe de façon réversible des subst exogenes ( médoc) D+P DP a) Aspect cinétique de la fixation protéique : r= nKa(D) / 1+ Ka /1+K(D) +++ b) nature de la fixation protéique * Fixation des médicaments acide faible Fixation sur albumine : .fixation réversible Affinité élevée Nbre sites fbles possibilité de saturation et d’interaction médicamenteuses Principaux médicaments du 1er,gpe de fixation : Anticoagulants oraux Anti-inflammatoires non stéroïdiens Benzodiazépines Peni Sukfamides Tetracylines uricosuriques * Fixation médic base faible : en partie sur albumine saturation peu probable et interaction rare. Principaux médicaments :p63 c) signification clinque de fixation protéique : 1- forme libre Active 2- fraction liée Forme de stockage 3- fixation dépend de : conc plasmatique médoc, son affinité pr protéines, et sa conc 4- la diminution fixation protéique de forme libre d’où de effet ( pr métabolisation et l’élimination ) 5- fixation protéique sera modifiée si : – conc plasmatique en protéine modifiée – Il ya compétition entre 2 médoc (interaction medic) ou entre 1 médoc et 1 subst endogène ( ac. gras et bilirubine ) 3.3 – PERFUSION SANGUINE Le perf sanguine des tissus ou organes est un autre fact impt de la distribution . 3.4 – ACCUMULATION DS CERTAINS TISSUS Le PA peut s’accumuler ds tissus si affinité pr sites de liaison tissulaires est plus élevée 3.5 – DISTRIBUTION DS SYSTEME NERVEUX CENTRAL ET VERS LE FŒTUS Existence de barrières particulières : - barrière Hémato encéphalique - barrière foeto placentaire CONCLUSION : Un médoc sera mieux distribué qu’il présente : *une faible liaison aux protéines plasmatiques * une forte affinité pr les protéines plasmatiques *une liposolubilité importante 3.6 – VOLUME DE DISTRIBUTION (definition +++) Le vol apparent de distribution (Vd) est un vol fictif de fluide nécessaire pr contenir une quantité totale de médoc ds l’organisme à la même conc que celle présente ds le plasma . C’est volume qui , multiplié par conc plasmatique du PA , donne la quantité totale du PA ds le corps à un certain et même moment Vd= Qorganisme / Cp Qorganisme = qté totale ds organisme de médoc à T Cp = conc plasmatique du médoc à T = paramètre pharmacocinétique impt indiction sur le type de distribution du médoc ds l’organisme indication sur l’étendue de la distribution 3.7 – FACTEURS DE MODIFICATION DE LA DISTRIBUTION 3.7.1 Variation de la liaison protéique - Hypo albuminémie( âge et etats pathologiques) - Hyper albuminémie (âge , etats pathologiques) - Interaction au niveau site albumine( pds endogene et exogènes>>interactions med 3.7.2 Modification du volume de distribution Facteurs modifiants le volume de distribution des, médoc 3.8 – LES INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES a/ au niveau plasmatique par site de liaison protéique au niv. Plasmatique suite à modification des taux protéiques plasmatiques b/ au niveau cellulaire ex digoxine- quinidine IV – ELIMINATION METABOLISME ou BIOTRANSFORMATION 4.1– INTRODUCTION Le métabolisme ou biotransformation = moyen éliminer le médoc Elimination = métabolisme + excrétion Site du métabolisme =foie Ces étapes mènent formation de produits hydrosolubles Les métabolites peuvent être pharmacologiquement actifs, inactifs ou toxiques Le prodroques inactifs sont convertis en métabolites actifs Les enz sont ds le réticulum endoscopiques mais aussi ….. Gde variabilité interindividuelle ds métabolisme médoc Interactions par induction ou inhibition enzymatique – TYPE DE REACTION DE BIOTRANSFORMATION 4.2.1 Réaction de phase I Réaction oxydative ex desalkylation Réaction hydrolyse Réaction réduction : Système des mono- oxygénases du cytochrome P450 +++ °Super famille de monooxydases (hematoproteine ) °catalyse R° oxydation de nbx médoc cytochromes : foie °nécessite O2 et NADPH 22860014351000°cytochromes : CYP1, CYP2, :CYP3 > CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 Phénomène d’inductio et d’inhibition enzymatique: 4.2.2 Réaction de phase II Les mol de phase I subissent des réaction de couplage ou de conjugaison avec sust endogènes pour donner des pdts conjugués qui sont excrétés par bile ( cycle entero hépatique ) Glucoro conjugaison Sulfo conjugaison Acetyl conjugaison ( nécessite une acetyltransferase ) Conjugaison au glucathion Methylation et glycino conjugaison 4.2.3 Exemples de transformation de médicaments Ex métabolisme de imipramine ( AD tricyclique) savoir cpler schema) Acide acetylsalicylique 6858002286000 4.3– LA CLAIRANCE Paramètre permettant de quantifier un PA Se rapporte à un organe (ex clairance rein) ou à l’organisme entier (clairance totale) Clairance totale d’un médoc est le rapport entre sa vitesse d’élimination et sa conc ds liq biologique (sang , plasma ) La clairance sguine d’un PA = vol théorique sang qui est totalement épuré de ce PA pdt une période déterminée Unités= vol / tps/( ml/min, L/min) CL=vitesse élimination / Cp (conc plasm medoc) E=C1C0/ C1 ou E1 C0 / C1 0 E 1 CLp= Q(C1- C0) /C1 CLp= QxE La clairance =qté de sg traversant cet organe . - clairance hépatique se décompose de lairance metabolique et clairance hepatique Elle depend du :debit sanguin hépatique, fixation aux proteines plasmatiques , clairance intrinseque , caract physico chimique du composé - clairance intrèques (CLint ) Eh = CLint fu / Qh+ CLint fu - principaux fact modifiant la clairance hépatique d’un médoc °etats physiologiques °Etats pathologiques °interactions médoc 4.4 – FACTEURS DE MODIFICATION DU METABOLISME 4.4.1 influence de l’espèce 4.4.2 influence du sexe : médoc +vite éliminé chez homme que la femme 4.4.3 influence de l’age a)- métabolisme NNé (plus foie est mature plus il élimine vite) b)- métabolisme personne âgée 4.4.4 influence des facteurs génétiques : Au niveau des enzymes Différence de métabolisme entre individus : lent et rapide Conséquence chez 1métaboliseur lent: - cas où médoc est actif : activité médoc est dc la dose ou fréquence administration - cas où le médoc est une prodrogue (métabolite actif) : activité médoc est et retardé dose 4.4.4 influences de facteurs génétiques a/ Insuffisance rénale b/ Maladies hépatiques 4.4.5 influence des états pathologiques a) inssuffisance renale b) maladies hepatiques 4.4.6 Interactions médicamenteuses a/ Induction enzymatique : c’est une stimulation du métabolisme par réduction de la vitesse de dégradation de ces enzymes conséquence de l’effet pharmacologique du médoc dont le metabolisme est NB : n’existe pas inducteur du CYP2D6 Ex d’interaction par induction enzymatique Principaux inducteurs enzymatiques Barbituriques Rifampicine Phénytoine Carmazépine Spirinolactone 019431000 57150021717000 b/ Inhibition enzymatique Interaction très courante ( CYP 1A2 ,2D6 3A4 ) Metabolisme de phase 1( cyt P450) Augmentation de l’effet pharmacologique et toxicité éventuelle Principaux inhibiteurs enzymatiques Cimétidine Macrolides( erytro) Antiprotease ( ritonavir) Kétoconazole Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, (IRSS) Ex :warfarine et phenylbutazone effets accrus , risques d’accidents hemorragiques Theophylline et erythromycine Ciclosporine+ketoconazole 1028700762000 Tableaux Inhibition enzymatique Interaction très courante (CYP1A2, 2D6, 3A4 Conséquence : effet pharmaco du médoc Toxicité éventuelle Principaux inhibiteurs enzymatiques Cimétidine Macrolides( erytro) Antiprotease ( ritonavir) Kétoconazole Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, (IRSS) 11430002286000 342900-68580000 V – ELIMINATION – EXCRETION 5.1– INTRODUCTION - Excrétion : Elimination de l’organisme d’une substance chimiques intacte, ou de ses métabolites - Médicaments et métabolites sont excrétés ds urines et bile - élimination pulmonaire concernent les prodt volatils ( ex anesthésiques) - petites qtés de médoc sont aussi excrétées ds : - salive -sueur - larmes -le lait (allaitement et effets sur bébé - toute de l’excrétion d’un médoc se traduit par un allongement de sa demi vie et un risque d’accumulation et effets toxiques 5.2– EXCRETION RENALE Rappel physiologique 57150015176500 Mécanisme d’excrétion a/ Filtration glomérulaire viteese filtration = DFG x fu x Cp DFG :debit filtrat glomurulaire Fu : fraction libre Cp : conc plasmatique CL filtration = DFG x fu b/ Sécrétion tubulaire - Transport de substances du sang des capillaires péritulaires vers le filtrat - Par le transport actif du tubule contourné proximal - Processus saturable et spécifique - La sécrétion tubulaire des medoc est indépendante de leur fixation aux protéines si celles-ci réversibles et si cœfficient d’extraction rénal - Si 2 médoc ont même transporteur, ils entrent en compétition pour leur sécrétion tubulaire ( interaction médicamenteuse) c/ Réabsorption tubulaire : Transport de substance du fltrat tubulaire vers le sang des capillaires peritubulaires 2 mécanismes : -réabsorption active : substances endogènes - réabsorption passive : surtout tubule distal (Voir livre 113) Clairance rénale Rend cpte de l’importance de l’élimination urinaire La clairance rénale d’un médoc = vol théorique de plasma ( ou sang) que les reins débarrassent complètement de cette substance en un temps donné (Formule ) 114 Les valeurs clairance : 90 à125 ml/min >130 ml/min <75ml/min Facteurs modifiant la clairance rénale concentration plasmatique fixation protéique débit sanguin rénal débit urinaire si debit urinaire CLr pH urinaire Fct l’âge Nné : fct rénale immature. Prudence de prescription Personne âgée : modifications fct rénales , de filtration glomerulaire , modification résorption >>> adaptation posologie nécessaire Clairance créatinine : Formule de Crokroft-gault : 140-age x poids (kg) x F CLcr(ml/min) = -------------------------------------- 72x créatinémie, (mg/100ml) g) Etats pathologiques Insuffisance rénale Interaction médicamenteuse s au niveau de l’excrétion urinaire A/ modification de la filtration glomérulaire Médoc dt l’excrétion urinaire est modifiée : ts les médoc liés aus protéines Médoc ou substce resp de la modif : médoc pouvant deplacer un autre de ses sites Modif observée : de clairance rénale Explication de l’interaction : de la fraction libre et filtration glomérulaire Conséquences thérapeutiques : effets thérapeutique plus court !Changement de filtration glomerulaire ! Nephrotoxicité ex aminoglicosides Explication de l’ interaction B/ modification de la secrétions tubulaire Médoc dt l’excrétion urinaire est modifiée : ex peni Médoc ou subst responsable de la modif : ex probenecide Modification observée : sécrétion tubulaire Clairance renale de la demi vie Explication de l’interaction : La compétition entre 2 subst pour même transport actif Conséquences thérapeutiques : Elimination retardée Effet prolongé >>>>éventuellement de la dose C/ modification de la réabsorption tubulaire - Médoc dt l’excrétion urinaire est modifié - Médoc ou subst resp de modif : vitc , antiaide Conséquences thérapeutiques : °Elimination plus rapide °Effet plus court 5.3– EXCRETION BILIAIRE Les hépatocytes sont capables de sécréter ds la bile différentes subst dont médicaments . Secrétés tels quels, ss forme métabolites et ss f. glucuroconjugués . Transporteur : Pglycoproteine Capture et efflux des medo au niv. Membrane sinoïde Efflux des médoc au niv canalicules biliaires VI – ANALYSE COMPARTIMENTALE 6–1 INTRODUCTION * Modèle pharmacocinétiques linéaires : Tous les processus de transfert ou de réaction du modèle sont des processus d’ordre 1 R° d’ordre 1 : la vitesse du processus dépend de la conc. du substrat et varie avec conc >>>> Relation linéaire entre voie IV et AUC * modèle pharmacocinétique non linéaire : La vitesse de transfert ou de réaction et d’ordre 0(dépend de conc et du substrat ) >>>>pas de relation linéaire entre voie administrée et AUC *Analyse comportemental : organisme =plusieurs compartiments : Tissus ou organes 6–2 LES COMPARTIMENTS EN PHARMACOCINETIQUE * modèle ouvert à 1 compartiment schema * modèle ouvert à 2 compartiments Schema 6–3 MODELES LINEAIRES A 1 COMPARTIMENT ( MONO COMPARTEMENTAL) 6.3.1 Administration IV unique a/ courbe de concentration plasmatique en fction du tps Regle des 7t1/2 / Pour qu’un médoc soit complètement éliminé de l’organisme ( conc<1% con initiale), il faut 7 demi vies apparentes d’élimination b/ relation entre t1/2 et Ke : t1/2 =0,693/Ke c/ équation à un modèle ouvert à un compartiment après administration IV unique d/ détermination de Ke et de t1/2 à partir de données urinaires 1er méthode : vitesse excrétion urinaire médoc 1er méthode : quantité médoc restant à uriner 6.3.2 Administration orale unique : a/ courbe de conc plasmatique en fction du temps b/ relation entre clairance et AUC c/ équation du modèle ouvert à un compartiment après adm orale unique 6.3.3 Perfusion IV continue : à vitesse cstante Dose de charge IV 6.3.4 Administration IV réitérée : répété à intervalle Dose de charge Dose entretien ( voir tableau à connaître 136)++ 6.3.5 Administration orale réitérée  Cinétique plasmatique d’un médoc pr des phases régulières Facteur accumulation R et dose de charge D* 6.3.6 méthodes de mesure du volume distribution a/ par extrapolation b/ méthode de l’aire c/ Vd à l’équilibre ( steady state) 6–4 MOLECULES LINEAIRE BICOMPARTIMENTAL 6.4.1 Administration IV unique Volume de distribution Clairance 6.4.2 Perfusion IV lente 6.4.3 Administration orale unique 6.4.3 Administration en doses multiples : formule