Immunosupresseurs.docx

Pharmacologie IMMUNOSUPRESSEURS I. Introduction, grande application : la greffe allogénique Amélioration du pronostic des greffes : Progrès incontestables de la chirurgie. Découverte et développement de médicaments qui permettent de prévenir le rejet du greffon. Rejet : non-reconnaissance par l'organisme et par son système immunitaire du tissu ou de l'organe transplanté. But du traitement : diminue au maximum al réaction lymphocytaire dans le post-greffe immédiat d’où l’utilisation : D’anticorps monoclonaux ou d’anti facteurs de croissance lymphocytaire. De corticoïdes à fortes dose. D’immunosuppresseurs. D’agent chimio thérapeutiques. Association médicamenteuses (synergie d’action, moins d’effets indésirables). II. Indication des immunosuppresseurs. Greffe moelle osseuse, cœur, rein foie. Protocoles d’immunosuppresseurs : 3 phases. Induction : acceptation de la greffe par le receveur. Fortes doses d’immunosuppresseurs. Entretien ou prévention du rejet aigu. Doses réduites d’immunosuppresseurs. Traitement du rejet. Fortes doses d’immunosuppresseurs. Pour certains : Pathologie auto-immunes (telle que la polyarthrite rhumatoïde. Dermatologiques. Rénales. III. Différents mécanismes d’action des immunosuppresseurs Inhibiteurs d’IL2 : Antimétabolites : inhibition de la synthèse des bases puriques. Inhibition de la synthèse d’IL2 : phase clé du rejet aigu. Anti-calcineurines. Sérums antilymphocytaires (SAL). Anticorps monoclonaux tel que anti-tac : anti-CD25. Anti m-Tor. IV. Inhibiteurs de l’IL2 : antimétabolites Mycophénolate mofétil : Cellcept® : Formes orales (gélules, comprimé 500mg, suspension buvale). Souvent 1g x 2/j pour commencer mais à adapter. Métabolite actif : acide mycophénolique (MPA). Azathiopine : Imurel® : Forme orale (comprimé) et injectable. 1 à 5mg/kg/j. Azathioprine : 6 mercaptopurine (métabolite très toxique donc surveillance de la concentration en 6-mercaptopurine). 1. Mode d’action Inhibition de la synthèse de novo des bases puriques. Mycophénolate mofétil : Inhibiteur puissant sélectif et réversible de l’inosine monophosphate deshydrogénase bloque la synthèse nucléotides guanosine inhibition prolifération LB et LT. Azathioprine : Métabolites actifs : Analogues bases puriques. Bloquent des enzymes essentielles dans l’inter-conversion des bases puriques. Effets sur LT et cellules hématopoïétiques. 2. Indications MMF : en association avec ciclosporine et corticoïdes. Prévention rejet aigu greffe organe solide. Pathologies dermatologiques. Uvéite. Anémique hémolytique auto-immune Néphropathie. Azathioprine : Prévention rejet aigue greffe organe solide : en association avec les corticoïdes et d’autres IS ; Maladies auto-immunes : si intolérance ou dépendance aux corticoïdes ou efficacité insuffisante. 3. Pharmacocinétique Biodisponibilité per os : MMF : 94%. Azathioprine : 50%. Métabolisme : hépatique : Demi-vie élimination : Mycophénolate : 11-18h. Azathioprine : 01h – 0,47h. 4. Effets indésirables Mycophénolate mofétil Troubles hématologiques fréquents : Neutropénie, anémie, thrombopénie. Surveillance particulière. Troubles gastriques : nausées, vomissements. Certaines infections surviennent avec une fréquence accrue. Fréquence accrue tumeurs malignes cutanées. Azathioprine Plus fréquents de nature hématologique. Leucopénie, thrombopénie, anémie, macrocytose. Dose-dépendants et réversibles à l’arrêt du traitement. 5. Contre-indications / précautions d’emploi MMF Contre-indications : hypersensibilité, grossesse, allaitement. Précaution d’emploi : surveillance de l’hémogramme (hebdomadaire le premier mois puis régulière). Association déconseillées : azathioprine Azathioprine Contre-indications : Grosse, allaitement. Hypersensibilité. Exposition au soleil. Précautions d’emploi : Surveillance de l’hémogramme. Examen de la peau (cancers cutanées). Prise des comprimés en cours de repas. Associations déconseillées : allopurinol et mycophénolate. 6. Sureveillance traitement MMF NFS, numération plaquette: hebdomadaire le premier mois. Surveillance clinique digestive. STP conseillé : Dosages sanguins. Calcul exposition (AUC). permet d’adapter traitement à chaque patient. Azathioprine NFS, numération plaquettaire. Bilan hépatique. Activité TPMT : enzyme dégradation en 6-mercaptopurine. Activité très différente selon les patients, la mesure de son activité permet d’adapter la posologie pour éviter la toxicité. Examen de la peau (cancers cutanés). V. Anticalcineurines Ciclosporine : Sandimmum® : formes orales et injectables. Néoral® : microémulsion à résorption orale améliorée. Tacrolimus : Prograf® forme orale et injectable. Posologie très variable à adapter +++. Structure chimiques différente s mais même cible : inhibition de la transcription de cytokines. 1. Mode d’action Inhibition de la synthèse de certaines cytokines : en particulier celle de l’IL2. Interaction avec une protéine cytosolique : Cyclophyline pour la cyclosporine. TKPB12 pour tacrolimus. Blocage de la voie d’activation calcineurine dépendante. Blocage transcription net expression génique des cytokines nécessaire à la réponse immune. Ciclosporine : polypeptide de 11 acides aminés, extrait d’un champignon. Pénétration dans le LT4. Blocage de la cyclophylline : agit nomrlamenet avec la calcineurien pour déclencher son effet physiologique -6> activation d’un facteur de transcription nucléaire blocage des lymphocytes au stade quiescent action spécifique et réversibel. Tacrolimus : macrolide extrait bactérie tellurique. Inhibition de l’activation des LT et la prolifération des LB ; Diminution de la production des IL2, IL3 et interféron gamma. 2. Indications Ciclosporine Transplantation organes et tissus : prévention rejet greffon. Rein cœur poumon foie pancréas et moelle osseuse. Monothérapie ou avec faibles doses de corticoïde et/ou éventuellement azathioprine. Traitement de deuxième intention : Du psoriasis, Des dermites topiques sévères de l’adulte. Des syndromes néphrotiques. De la polyarthrite rhumatoïde. Traitement des aplasies médullaires acquises sévères ne pouvant bénéficier d’une greffe de moelle allogénique. Tacrolimus Prévention du rejet de greffe : transplantations rénales et hépatiques. Traitement du rejet rebelle cortico-résistant après transplantation d’organes. 3. Pharmacocinétique Résorption digestive faible : Ciclosporine. Biodisponibilité 30 à 50%. Tacrolimus : Biodisponibilité < 20%. Réduite par les aliments riches en graisses. Liaison +++ à protéines plasmatiques. Métabolisation : Hépatique niveau du cytochrome P450 3A4. Attention aux interactions médicamenteuses. Elimination majoritaire par la bile. Demi-vie d’élimination : Ciclosporine 6h. Tacrolimus : 18h. 4. Effets indésirables Commun : néphrotoxocité. Ciclosporine IRA précoce : dose dépendante et réversible. Hépatotoxicité : augmentation billirubine, PAL et GGT. Hyper-hirsutisme 30%. HTA. Hypertrophie gingivale. Hyperuricémie 45-80%. Hyperkaliémie. Tacrolimus IR fonctionnelle. Neurotoxicité sévère (3-8%) : tremblements, céphalées, agitation, etc. Sensibilité aux infections. Hyperglycémie 40%. Effets cardiovasculaires : HTA 40%, tachycardie. Hyperuricémie. Hyperkaliémie. 5. Interactions médicamenteuses Métabolisme hépatique par CYP450 3A4 : nombreuses interactions. Métabolisme accéléré par inducteurs enzymatiques (rifampicine / carbamazépine / phénobarbital) : diminution concentration plasmatique. Métabolisme ralenti par inhibiteurs enzymatiques (érythromycine / macrolides / kétoconazole) : augmentation concentration plasmatique. CI : Ciclosporine : millepertuis Vo (inducteur enzymatique). Tacrolimus : ciclosporine, kétoconazole. Déconseillés : diurétiques hypokaliémiants, érythromycine (inhibition enzymatique), sels de potassium. 6. Contre-indications / précautions d’emplois Ciclosporine Contre-indications : Hypersensibilité. Certaines associations médicamenteuses. Infections mal contrôlées. Antécédents d’affections malignes ou affections malignes évolutives. Précautions d’emploi : grossesse et allaitement déconseillées. Tacrolimus CI : Hypersensibilité. Femme enceinte, allaitement. PE : instauration du traitement en milieu hospitalier, dans les services spécialisés permet surveillance dès le départ du traitement et adaptation rapide de la posologie. 7. Surveillance du traitement Ciclosporine Surveillance biologique et clinique réguliers. STP : 100-300 ng/mL. Tacrolimus : Surveillance spécialisée des fonctions rénales et hépatiques. STP : 5-15ng/mL. VI. Anticorps anti-lymphocytaires Polyclonaux : SAL. Monoclonaux : muronomab anti-CD3. Immunoglobulines anti-lymphocytes : Polyclonales : sérymes anti-lymphocytaires (SAL). Lymphoglobuline®. Thymoglobuline®. Monoclaonales : muromonab –CD3. Orthoclone OKT3® : solution injectable IV. 1. Lymphoglobuline Prophylaxie et traitement du rejet aigu : Greffe rénale, moëlle osseuse. 2. Muromonab-CD3 Propriétés : Anticorps monoclonal (IgG2a) murin. Dirigé contre l’antigène CD3 des LT humains. Immunosuppresseurs puissant. Indication : traitement du rejet aigu d’allogreffe rénal, hépatique ou cardiaque. CI : hypersensibilité. EI : Fièvres, frissons, céphalées, etc. Œdème pulmonaire. Prolifération tumorale, infections. Utilisé dans les unités spécialisées. VII. Anticorps anti-Tac : anti-CD25 Basiliximab Simulect®. Intraveineuse. Anticorps monoclonale dirigé contre la chaine ? du R IL2. Daclizyumab Zanapax® : Intraveineuse. Anticorps recombinant humanisé. Mécanisme d’action : antagoniste récepteur IL2 blocage fixation de l’IL2 (sous-unité tac : CD25 du récepteur de IL2) sur les LT bloque prolifération LT. Indications : Prévention du rejet aigu après transplantation rénale allogénique de novo : en association à la ciclosporine et aux corticoïdes). CI : Hypersensibilité. Grossesse et allaitement. EI : Réaction anaphylactiques rares : arrêt définitif du traitement (1/1000). Risques d’infections. Précautions d’emploi : surveillance médical lors de l’administration. VIII. Inhibiteurs des effets de l’IL2 : inhibiteurs de mTor Sirolimus : rapamune®. Comprimé 1 et 2mg. Solution bucale 1mg/mL. Everolimus :Certican®. Comprimé 0,25 : 0,5 et 0,75mg ; Comprimé dispersibles 0,1 et 0,25mg. 1. Mécanismes d’action Structure chimique proche de celle tacrolimus. Fixation sur protéine KBP12 fixation sur protéine cytoplasmique mTOR inhibition transduction intracellulaire du signal inhibition activation LT. Sirolimus : rapramycine. Agent antifongique. 2. Indications Prévention du rejet d’organe chez l’adulte : greffe rénale et cardiaque. Toujours en association avec cyclosporine. 3. EI / PE EI : Thrombocytopénie. Hyperlipidémies. Recommandation : association à la ciclosporine et aux corticoïdes pendant 2-3mois. CI : Hypersensibilité. Allaitement. Précautions d’emploi pour la grossesse : contraception efficace. 12 semaines après arrêt sirolimus. 8 semaines après arrêt everolimus. Interactions médicamenteuses : métabolisés par le CYP3A4. Surveillance du traitement : STP +++ (posologie variable). Numération plaquettaire. Bilan lipidiques. VIII. Anticorps anti-TNF? Médicaments à prescription initiale hospitalière (PIH), prescription restreinte ou réservés à l’usage hospitalier. Spécialités : Infliximan : remicade® : Solution injectable perfusion veineuse. Traitemnte de la PAR. Etanercept : Enbrel® solution ijectable voie SC. Adaimumab :Humira® : PAR. 1. Mécanisme d’action Anticorps monoclonaux murins. Dirigés contre le facteur ? de nécrose tumorale. TNF? : cytokine impliquée dans les réactions inflammatoires. Indications : PAE en 2ème intention pour les 2 molécules. Maladie de Crohn. Contre-indications : Hypersensibilité. Infections sévères Grossesse et allaitement. 2. EI / PE EI : Hypersensibilité immédiate ou retardée. Infections de fièvre, troubles digestifs, hématologiques. PE : Milieu hospitalier, prémédication, infection sous surveillance. Surveillance hématologique. Contraception efficace. IX. Les alkylants Cyclophosphamide : Endoxan®. Moutarde à l’azote, alkylant. Indications Lymphome malins. Certaines leucémies. Tumeurs solides. Traitement IS dans les maladies auto-immunes. X. Autres IS Interféron ? et gamma. ? : Prescrit dans la sclérose en plaques (réduction des poussées). Obtenus par génie génétique. Bétaféron®, Avonex®, Rebif®. Gamma : Indiqué dans la granulomatose septique chronique. Imukin®. Méthotrexate. LES GRANDES CLASSES D’ANTIBIOTIQUES I. Introduction L’infection bactérienne Bactéries : microorganisme unicellulaire : microorganisme unicellulaire : Forme : cocci / bacille. Paroi : gram+ / gram -. Infection : entrée et prolifération d’un agent pathogène dans l’organisme. Période d’incubation : temps séparant l’exposition à l’agent infectieux des premiers symptômes (fièvre ou fatigue). Signes cliniques dépendent de l’équilibre entre virulence du germe et efficacité défenses immunitaires. Lutte contre l’infection bactérienne : les antibiotiques Antibiotiques : Substances naturelles ou synthétiques. Ayant l’aptitude de limiter la multiplication de bactéries pathogènes. Voire d’éradiquer l’inoculum bactérien. Mais efficacité uniquement si antibiotique rencontre sa cible. Résistance naturelle : cible existante. Résistance acquise : cible existante mais rendue inaccessible. Antibiotique : recul de la mortalité par maladies infectieuses. Mais prescriptions inadaptées : résistance aux antibiotiques des bactéries. II. Mécanismes d’actions des antibiotiques 4 cibles. Paroi bactérienne : biosynthèse du peptidoglycane. ?-lactamine et glycopeptide. Membrane interne : dénaturation phospholipides, perte de perméabilité cellulaire. Polymyxine. Synthèse protéique : ribosome bactérien. Macrolide, tétracyclines, aminosides. Génome bactérien : ARN-polymérase, Adn-gyrase. Acide nucléiques : rifampicines, quinolones. Acides foliques : sulfamides. III. Relation Concentration / effet Activité antibactérienne évaluée par un inde microbiologique de sensibilité : La CMI concentration minimale inhibitrice : plus faible concentration inhibant croissance des bactéries. La CMB concentration minimale bactéricide : plus faible concentration détruisant > 99,9% des germes. IV. Choix de l’antibiotique Avant l’administration : Diagnostic clinique : Localisation du germe. Evaluation gravité de l’infection et état du malade. Si germe accessible : Prélèvement. Test in vitro den sensibilité à différents antibiotiques : antibiogramme. Avant résultats du prélèvement : consensus de localisation, contexte et clinique : Démarche probabiliste. V. Les grandes classes d’antibiotiques Béta-lactamines. Aminosides. Macrolides. Quinolones. Tétracyclines. Glycopeptides. Sulfamides. 1. ?-lactamines Deudx sous familles : Pénicillines. Céphalosoporines. Antibiotiques les plus precrits. a. Mécanisme d’action Attaque de la paroi bactérienne : inhibition de la synthèse du peptidoglycanne. Paroi responsable de la résistance aux tensions osmotiques créées par le milieu intérieur de l’hôte. Action bactéricide (tue les germes, +++ dans les infections graves). Plus anciennes : les pénicillines Pénicilline G : première utilisée. En commun : Cycle ?-lactame frabile. Hydrolysage : faible stabilité per os (seulement voie injectable). Faible résistance aux pénicillinases. Ces substances ont un index thérapeutique large (les concentrations efficaces et les concentrations toxiques sont très éloignées). b. Indications des pénicilinnes Spectres pénicillines G : Cocci gram + : Streptocoques 15-20%. Pneumocoques résistants. Cocci gram - : Gonocoque (15% résistance). Méningocoque. Spirochètes : treponema pallidum (syphilis). Clostridium perfringens. Indications principales : Angine aigüe streptococcique. Septicémie à C. perfingens (gangrène gazeuse), tétanos. Syphillis, leptospirose. Prophylaxie du rhumatisme articulaire aigu c. Effets indésirables et contre-indications des pénicillines Effets indésirables : Réactions d’hypersensibilité : Systémiques (choc anaphylactique) ou plus localisées (œdème de Quincke). Cutanées : rash ou érythème urticarien. Neurotoxicité : Risque de surdosage en cas d'insuffisance rénale (convulsions). Adaptation de posologie chez l’insuffisance rénale. Contre-indications : hypersensibilité aux ?-lactamines d. Les différentes pénicillines et dérivés Pénicilline G et V : Benzylpénicilline : Pénicilline G 1944. Forme orale : Pénicilline V : Oracilline , Ospen. Groupe M : pénicillines antistaphylococciques. Spectre de la péni G mais non inactivés par la pénicillinase staphylococcique. Oxacilline : Bristopen. Cloxaciline : Orbénine. Groupe A : de l'amino-benzylpénicilline (Ampicilline) : Spectre élargi à certains BG-inactivées par les pénicillinases (y compris Staph). Ampicilline : Totapen. Amoxicilline : Agram, Bristamox, Clamoxyl,. Flémoxine, Gramidil, Hiconcil. Groupe des acyl-uréido-pénicillines : Spectre élargi à certains BGN. Inactivées par les pénicillinases (y compris Staph). Uréido-pénicillines : Pipéracilline : Pipérilline. Carboxy-pénicilline : Ticarcilline : Ticarpen. Groupe des amidino-pénicillines. Spectre limité aux BGN (Entérobactéries). Pivmécillinam : Sélexid. Carbapénèmes. Spectre large. Grande stabilité vis à vis des ?lactamases. Imipénème: Tiénam Monobactams. Actif uniquement sur les BGN. Y compris Pseudomonas aeruginosa. Aztréonam : Azactam e. Associations de pénicillines Aujourd’hui : Utilisées en association avec inhibiteurs des ?-lactamanases : pénams. Activité antibactérienne faible. Inhibent la majorité des pénicillinases. Oxapénam : acide calvulanique. Associé à l’amoxicilline : augmentin, ciblor. Associé à la ticarcilline : claventin. Pénicilline-sulfones. Sulbactam : Bétamase (H). Associé à l'ampicilline : Unacim. Tazobactam. Associé à la pipéracilline : Tazocilline (H). Restauration de l’activité antibactérienne sur les souches devenues résistantes. f. ?-lactamines : les cephalosporines Les cephalosporines : indications 1ère et 2ème generation : Infections à Gram + sensibles sphères ORL et bronchique. Infections ostéo-articulaires. Antibioprophylaxie chirurgicale. 3ème generation : Infections ORL, respiratoires, urinaires. Infections sévères localisées ou générales à BG-. Infections méningées (bonne diffusibilité à travers la barrière hématoencéphalique). Infections nosocomiales. ? résistance certaines espèces nosocomiales = très large utilisation en milieu hospitalier depuis une 15aine d'années 4ème génération : infections à germes résistants. Actives sur les souches résistantes aux céphalosporines de 3e génération. Résistent aux beta-lactamases. Cephalosporines : pharmacocinetique EI/CI des cephalosporines Effets indésirables (proches pénicillines) : Hypersensibilité. Croisée avec pénicillines = 10% à 20% environ. Contre indication : hypersensibilité. 2. Aminosides a. Presentations Aminosides à action locale : pommade. Néomycine : Néomycine®. Aminosides à action systémique : actifs sur les bactéries gram -. Gentamycine : Gentalline®. Tobramycine : Nebcine®. Nétilmicine : Nétromicine®. Amikacine : Amiklin®. Isépamycine : Isépalline®. Streptomycine : Streptomycine® b.Mécanisme d’action : Inhibition de la biosynthèse protéique SU 30s du ribosome. Antibiotiques bactericides. c. Pharmacocinétique Non résorbés par VO. Élimination rénale : Adaptation posologie en fonction clairance créatinine. Dosages sériques indispensables. Diffusion pratiquement nulle dans LCR et tissus adipeux. Posologie adaptée au poids maigre d. Activité antibactérienne Très actif sur les bacilles gram - Streptomycine actif sur les mycobactéries. Action bactéricide, synergique avec ß-lactamines. e. EI des aminosides Accumulation dans le cortex rénal et l’oreille interne. Ototoxicité : Atteinte VIIème paire nerfs crâniens. Atteinte vestibulaire et cochléaire. Surveiller signe alerte : nausées, bourdonnements oreille. Néphrotoxicité : Gentamycine, tobramycine : +++. IR aiguë réversible à l’arrêt du traitement. 3. Macrolides Bactériostatiques. Utilisés en seconde intention par voie orale. Spectre : grossièrement celui de la pénicilline G. Tropisme intracellulaire +++. Mmunodéprimé. Inhibent les cytochromes P450 ? IM a. Présentation Erythromycine : Erythromycine® Spiramycine : Rovamycine® Josamycine : Josacine® Roxithromycine : Rulid® Azithromycine : Zithromax® Clarithromycine : Zeclar®, Naxy® Dirithromycine : Dynabac® Midécamycine : Mosil® b. Mécanisme d’action Inhibition de la biosynthèse protéique SU 50s ribosome. c.Pharmacocinétique Absorbés par VO. Inhibiteur enzymatique CYP450. Interactions Carbamazepine, ciclosporine, warfarine. Élimination hépatobiliaire. d. Effets indésirables En général, bien tolérés Troubles digestifs Toxicité hépatique : en particulier avec l’érythromycine. 4. Quinolones Antibiotiques bactericides rapides. Activité antibactérienne large. Très lipophiles concentration tissulaire élevée. 1ère generation : Traitement des infections urinaires basses non compliquées. 2ème et 3ème génération : activité systémique. a. Médicaments existants Première génération : Ac. nalidixique (Négram®). Ac. pipémidique (Pipram®). Fluoroquinolones : Norfloxacine : Noroxine®. Enoxacine : Enoxor®. Loméfloxacine : Logiflox®. Ciprofloxacine : Ciflox®. Ofloxacine : Oflocet®. Pefloxacine : Peflacine®. Lévofloxacine : Tavanic®. Moxifloxacine : Izilox®. b. Mécanisme d’action Blocage de l’ARN gyrase (topoisomerase II). Perte conformation spatiale ADN. Supprime fonctions du génome bactérien c. Pharmacocinétique Absorbés par VO : bonne biodisponibilité Très lipophiles Peu liées aux protéines plasmatiques Elimination urinaire d. Interactions médicamenteuses Par inhibition enzymatique : ? taux théophylline Antiacides : diminution résorption e. Indications des quinolones Effet bactéricide concentration dépendant. Effet post-antibiotique marqué. 1ère génération : Spectre d’activité étroit. Infections urinaires basses aigues à Gram – sensibles. Enoxacine et norfloxacine : infections urinaires aigues ou récidivantes. Spectre antibactérien plus large 2ème et 3ème generation : Spectre élargi aux bactéries Gram + aérobies. Infections nosocomiales. Infections systémiques sévères. Septicémies, méningites, endocardites, infections osseuses, etc. Levofloxacine et moxifloxacine. Infections respiratoires. Large spectre d’activité contre les Enterobactéries, les Gram + bactéries atypiques. f. Effets indesirables des quinolones Gastro-intestinaux SNC : maux de tête, vertiges. Dermatologiques : Phototoxicité. Eruption erythémateuse maculopapuleuse. Tendinopathie : 2 à 42 jours après le début du traitement. Régressent 1 à 2 mois après l’arrêt dans 2/3 des cas. +++ sujet âgé, IR, stéroïdes au long cours Hématologiques : Hémolyse (déficit en G6PD), neutropénie, thrombocytopenie Allongement de l’espace QT Neurologiques : Insomnies, troubles visuels, hallucinations, dépression, convulsions, etc. Réversibles à l’arrêt. 5. Tétracyclines 1ère generation : Chlortétracycline, oxytétracycline. Ne sont plus commercialisées que sous forme de pommade et de collyre. Antibiothérapie locale, ophtalmique ou dermatologique. Oxytétracycline en association, sous forme de poudre auriculaire. 2ème generation : Doxycycline, lymécyclin, méthylènecycline, minocycline. a. Mécanisme d’action Bloquent la synthèse protéique au niveau de la SU 30s du ribosome bactérien. b. Indication Germes à développement intracellulaire. Notamment manifestations génito-urinaires et respiratoires. Infections génitales : Urétrites, salpingites, orchi-épididymites, prostatites, anorectites. Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis et Ureaplasma urealyticum. En cas de contre-indication aux pénicillines : syphilis Brucellose, rickettsioses (fièvre Q), pasteurelloses, borrélioses (maladie de Lyme), leptospiroses, choléra. Infections des voies respiratoires : 1ère intention pneumopathies à Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Coxiella burnetti, Mycoplasma pneumoniae. Acné vulgaire : Usage au long cours, à petites doses Usage local : Infections de l’œil. Traitement d’appoint des infections cutanées staphylococciques ou streptococciques. c. Pharmacocinétique Résorption intestinale réduite par la prise simultanée d’aliments. Diffusion : Très bonne (tissus, lait, barrière placentaire). Passage de la BHE insuffisant. Élimination mixte : Filtration glomérulaire rénale. Et excrétion biliaire Métabolisme hépatique : Phénobarbital, phénytoine, carbamazépine ?diminution t1/2 doxycycline. d. Effets indésirables ou contre-indications des cyclines Effets indésirables : Digestifs. Photosensibilisation : interdiction exposition solaire. Altérations osseuses et dentaires. Fixation trame osseuse en phase croissance et email dentaire jaune indélébile. Contre indications : Grossesse (2-3èmes trimestres). Allaitement. Enfant moins de 8 ans. Hypersensibilité. Traitement par les rétinoïdes par voie générale. 6. Glycopeptides Vancomycine VANCOCINE®. Teicoplanine: TARGOCID ®. Antibiotiques de reserve : Utilisés exclusivement en milieu hospitalier. Antistaphylococciques de reference : Staph méti-R. Mécanisme d’action : Inhibiteurs de la synthèse du peptidoglycane de la paroi bactérienne Pharmacocinétique : Résorption orale trop faible Voie injectable. Elimination rénale ajustement poso chez IR. bonne pénétration tissulaire sauf dans le LCR. a. Indications Infections sévères à staph méthi-R. Infections à staph Methi-S, streptocoques, pneumocoques si intolérance aux béta-lactamines. Utilisés en association : Association médicaments néphro et/ou ototoxique (aminosides) à éviter. Vancomycine + prophylaxie endocardite infectieuse. Par voie orale : colite pseudomembraneuse. Surveillance de la toxicité : Concentrations plasmatiques. Fonctions rénale et auditive. 7. Sulfamides Sulfamides antibactériens, à différencier des sulfamides hypoglycémiants. 1ers traitements antibactériens à visée systémique (dès1935). Spectre d’action extrêmement large. Mais aujourd'hui résistances acquises. Retrait du marché de nombreuses spécialités 5 produits ou associations de produits commercialisés. Les plus utilisés : Sulfadiazine = Adiazine®. Cotrimoxazole = sulfaméthoxazole (SMZ) + triméthoprime (TMP) = Bactrim®, Eusaprim®. Triméthoprime = Wellcoprim® + association sulfadoxine + pyriméthamine (Fansidar®). Seule indication = paludisme à P. falciparum résistant à la nivaquine a. Mécanisme d’action Empêchent synthèse acide folique des bactéries. En se substituant à l'acide para-amino-benzoïque (mb des folates) Association au triméthoprime. Renforce l'action des sulfamides. Blocage de l'étape suivante : dihydrofolate réductase ? synthèse des acides nucléiques bactériens. "Temps-dépendant", effet post antibiotique. b. Pharmacocinétique Pas tous résorbés utilisation pour lumière intestinale. Excrétion principalement par le rein sous forme inchangée infections urinaires. Forte variabilité interindividuelle en fonction de l’âge et du degré d’insuffisance rénale. c. Indications des sulfamides Sulfamides seuls : Toxoplasmose, cystite aigüe non compliquée Sulfamides + triméthoprime : Infection urinaire à germe sensible, chancre mou. Traitement d'attaque des infections pulmonaires à Pneumocystis carinii. Infections osseuses à staphylocoque sensible. Listérioses neuro-méningées. d. Effets indesirables et surveillance du traitement par les sulfamides Effets indésirables : Tolérance bonne aux faibles doses. Réactions d'hypersensibilité : atteintes cutanées graves (syndrome de Lyell). Croisée entre les différents dérivés sulfamides. Troubles hématologiques : Anémie hémolytique aigüe, agranulocytose, anémie. Corrigés par l’apport d’acide folinique. Surveillance du traitement : NFS. STP. Surveillance clinique attentive. Eviter les accidents allergiques graves : arrêt immédiat devant toute manifestation cutanée. III. Autres antibiotiques 1. Lincosamines Lincomycine + Clindamycine. 2nde intention infections sévères à BG+. Colites pseudo-membraneuses ! Bloquent la synthèse protéique bactérienne (SU 50S des ribosomes : site de translocation des tRNA). Résistance croisée avec macrolides. PK Clindamycine : Résorption digestive +++. t½ vie ~ 2,5 h. Fixation aux protéines plasmatiques +++ (90%). Diffusion tissulaire +++. Elimination biliaire 2. Synergistines : pristinamycine = PYOSTACINE Infections graves et/ou allergie aux pénicillines. EI : allergies et troubles cutanés. En prévention des infections avant gestes invasifs. Infections ORL, pulmonaires, osseuses et articulaires, génitales. 3. Peptolides ou polymyxines Polymyxine B + colistine. Tensio-actifs : désorganisent les lipides membranaires. Rarement utilisés. Infections sévères à BG-. Neurotoxiques et néphrotoxiques. Non résorbable per os : désinfectants du tube digestif. Formes locales : Toujours associées à ATB à large spectre et/ou à un corticoïde. Otites externes, les vaginites, les infections oculaires, dermiques et vaginales 4. Thiamphénicol (phénicolés) Sur antibiogramme lors d’infections graves : Bronchopneumopathies aiguës à germes multirésistants Important VD : Bonne diffusion. Ostéites, cholécystites aiguës, méningites, 5. Définition ATB « concentration-dépendant » Effet bactéricide puissant et rapide. Dépendant de la concentration. EPA (effet post-antibiotique) Maintien absence recroissance pdt X heures alors que ATB disparu. Ex : aminosides, fluoroquinolones sur BG-, ß-lactamines sur G+ Administration rapide de fortes doses si la tolérance le permet. ATB "temps-dépendant" Effet bactéricide – marqué et + lent dépendant du temps de contact avec germe. Ex : ß-lactamines sur G -, fluoroquinolones sur G +, macrolides, tétracyclines. Maintien de concentrations efficaces (perfusion continue). IV. Grands principes d’utilisation des antibiotiques 1. Antibioprophylaxie L’antibioprophylaxie s’adresse : A un patient particulier, a priori indemne de toute infection. Devant subir un geste médical ou chirurgical indispensable qui, chez lui, présente un haut risque infectieux local ou général Elle est probabiliste, doit précéder le geste et être de courte durée. 2. Choix de l’antibiothérapie Le succès d’une antibiothérapie dépend d’un ensemble de règles qu’il faut à la fois bien connaître et bien respecter. Idéalement, le choix de l’antibiotique se fait après les résultats de l’analyse bactériologique : Isolement du germe dans le prélèvement. Caractérisation de l’agent pathogène. Antibiogramme : test de sensibilité du germe aux ATB. En pratique courante, la prescription antibiotique commence par une thérapie probabiliste ou empirique (démarche réfléchie et argumentée). 3. Bactériologie Si infection grave. La documentation bactériologique de l’infection s’impose. ECBU, hémocultures, ponction pleurale, LCR, etc. Prescription adaptée à : La sensibilité du germe in vitro. Paramètres pharmacodynamiques et pharmacocinétiques des antibiotiques sélectionnés. Paramètres du terrain (âge, localisation de l’infection, fonctions rénale et hépatique). 4. Retraits du marche : gestion des risques de résistance 30 juin 2003 : Retrait par l’AFSSAPS de 15 médicaments contenant des antibiotiques, censés soulager rhumes, rhinopharyngites et sinusites. « Non utiles à la guérison ». « Pouvant favoriser l’apparition et la diffusion des résistances bactériennes ». Solutions nasales, en sprays ou en gouttes. Ex : Pivalone neomycine / Rhinobiotal. 5. Germes principalement rencontrés et propositions antibiotiques