Maladie Alzheimer

La maladie dalzheimer MA Historique Alois Alzheimer en 1906 decrit le cas Auguste D, 51 ans presentant: Demence presenile Declin cognitif (amnesie, aphasie, agraphie, desorientation) Troubles psychocomportementaux (delire de prejudice, paranoia) puis grabatisation. => Autopsie et description des degenerescence neuro fibrillaires et des plaques seniles. Vieillissement anormal Nombre de personnes atteintes de la MA ou maladies apparentees - 65, 69 ans: 25500 - 80, 84 ans: 235000 - 90 and et plus: 232 500. On estime a 32000 le nombre de cas avant 65 ans dont 1000 avant 50 ans. - 65, 69 ans: prevalence de 1, 5% - 80, 84 ans: prevalence a 13, 6% - 95, 99 ans prevalence a 44, 5%. 165000 nouveaux cas par an en france. 800000 cas en france. Donnees epidemiologiques La meta analyse de donnees europeenne portant sur 11 etudes realisees avant 2000 donne une incidence de 4, 4% pour la MA et de 1, 6% pour demences vasculaires. Les etudes europeennes les plus recentes ont des donnees differentes en fonction de comment on etudie. 70% des demences sont de MA. En france, plus de 850 000 personnes sont touchees et dans le monde 30 millions de personnes. Touche 5% des personnes agees de plus de 65 ans et 20% de celles de plus de 85ans. Plus y a de vieillissement de la population et plus les chiffres augmentent. Seul 20 a 50% des patients MA sont diagnostiques. Facteurs de risque: 2 fois plus de femmes, niveau culturel et notion de reserve cognitive (les femmes allaient moins a lecole et pratiquaient moins dactivite, hypothese?). => Pathologie multifactorielle, complex car predisposition genetique mais aussi facteurs environnementaux qui entrent en interaction. Etudes de cohortes de jumeaux: Facteurs genetiques Facteurs environnementaux Diagnostic et evolution de la MA Cas familiaux: 1000 cas estimes en france (1%), fois 3 si 1 parent du 1er degre, fois 7 si 2 ou plus. Le diagnostic ne se pose avec certitude quapres la mort du patient, car il ny pas de marqueur biologique fiable ni de symptomes univoques. Diagnostic ante mortem (forte probabilite): Anamnese Neuroimagerie (anatomique ou fonctionnelle) Examen clinique (prevelement,...) Bilan neuropsychologique Criteres de la MA selon le DSM IV Apparition de deficits cognitifs multiples Deficit mnesique Un ou plusieur des troubles suivants Ahasie (alteration du langage) Apraxie (alteration de la capacite a realiser une activite motrice malgre des fonctions motrices intactes) Agnosie (impossible de reconnaitre ou identifier des objet malgre des fonctions sensorielles intactes) Perturbation dans le fonctionnement executif. Repercussion professionnelle et sociale Debut progressif et declin cognitif continu Non explique par dautres infections du snc Pas lie a un etat confusionnel Pas de causes psychiatriques (depression majeure) Schema 41592513970000-150495-6731000 Phase pre Phase pre 321310171450017018013081000 clinique demencielle 77533536195007086605524500822325-29210001540510-952500094615-9525000 Leger Depistage des 1524635-20828000 Modéré sujets a risque -107950-16065500 Severe 3100070645350500 Diagnostic precoce ie 1063625-2794000 depistage des sujet a Diagnostic de la demence risque devoluer vers une demence => Lobbing des entreprises pharmaceutiques et aujourdhui moins de traitement donc quel est linteret de ce diagnostic precoce? Dans tous les cas, cette MND evolue alors que va t il arriver psychologiquement a ces individus a qui lon a diagnostique precocement une demence? Retarder le debut de la maladie de 5 ans permettrait de biasser le nombre de cas de 50%, est ce reellement possible? Peut avoir leffet contraire (anxiete, depression). Beaucoup dinvestissement dans la recherche pour les traitements et les diagnostics precoces et non pas pour la prise en charge. Au niveau cognitif Phase silencieuse (pas de signes clinique, 15 ans) Stade pre dementiel ou amnesique (perte de la memoire episodique +1 des "a" Cf les 3 A, 2 a 4 ans) Stade dementiel (troubles cognitifs generalises ie perte de la memoire semantique, +les 3A, 8 a 10ans) Stade vegetatif (perte complete dautonomie et perte de la memoire procedurale). => Ne sait pas ce que veut dire se laver mais sait lorsquon lui donne un gant, difficulte pour les soignants qui peuvent penser que le sujet se moque deux. Differentes memoires. Au niveau psychologique et comportemental Apparition de troubles psychologiques et comportementaux concomittants (on essaye de parler plutot de comportements perturbateurs) Perturbation affective au stade precoce (ax, depression, indifference, apathie, labilite emotionelle) Trouble dallure psychotique souvent plus tardif (delire, hallu, trouble de lidentification) Troubles du comportement (agitation, irritabilite, agressivite, conduites stereotypes, deambulation) Autres troubles (sommeil, alimentation, sexualite). => Les structures ne sont pas toujours adaptees et ne laissent pas les sujets deambuler, errer, marcher de long moment sans but pour eviter certains risques. Neuropathologie de la MA Des recommandations ont ete elaborees pour definir ce que seraient les "stades pre cliniques (asymptomatique) de la MA" (Sperling 2011). 3 stades sequentiels de MA pre clinique (precedant le stade du MCI) ont ainsi ete proposes: Presence isolee (sans symptome cognitif) de biomarqueurs Beta amyloides (amyloidos) Presence conjointe (sans symptome) de biomarqueurs beta amyloides et de biomarqueurs datteintes neuronales Presence conjointe de biomarqueurs beta amyloide, de biomarqueurs datteintes neuronales et de performance conginitive faible (ne correspondant pas aux criteres de MCI) => Stade pre clinique. Certains nombres de modifications physiologiques avant les troubles cognitifs. Niveau macroscopique Atrophie corticale: lobes temporaux les premiers touches avec les aires associatives puis atrophie diffuse avec levolution de la maladie. Les structures les plus tardivement atteintes sont les cortex sensoriel et le cortex moteur Schema 2618105-3429000237236011620500 Cerveau sain Stade avance de MA 2778760-4381500 2627630-81280002202180-12827000221170578740002249170-4318000192786011684000 2599055-685800001899920-676275002684145-459105002854325-1466850023063205080000191833517399000190944511684000 2693670-4254500 2088515-18415000 2665095-89535002296795-14605000 Lhippocampe sain est une structure essentielle pour la memoire. Evolution de latrophie hippocampique dans la MA. Lexamen par TEPscan permet de voir les zones actives (chez MA tres peu de rouge). Niveau microscopique Plaques seniles: coeur (proteine beta amyloide), couronne anormale de prolongements nerveux degeneres (proteine tau). Donc les plaques seniles sont des depots extracellulaires que lon retrouve dans le vieillissement normal mais a taux variables. Ces plaques pourraient apparaitre des 20, 30 ans. Elles se retrouvent au niveau cortical. Pas que dans MA mais egalement dans la trisomie 21. Elles proviennent du clivage anormal des APP (amyloid protein precursor). Degenerescence neurofibrillaire DNF ie accumulation de filaments pathologiques (en helice) dans le corps cellulaire et enchevetrement de prolongements des cellules nerveuses, presence caractetistique de proteine tau. => Fait partie des Tauopathies Proteine tau: element constitutf normal de la cellule qui participe a lassemblage des microtubules (structures filamenteuses qui servent au transport intrabcellulaire des organites et a lorganisation spatiale de la cellule). La pathologie de la proteine tau reside dans une phosphorylation accrue, une inactivation des proteine tau qui se detachent des microtubules, une DNF puis une perte progressive des fonctionnalites du neurone. Donc perte neuronale et synaptique liee a la proteine tau car apoptose (processus par lequel des cellules declenchent leur autodestruction en reponse a un signal) lorsque la proportion de DNF dans laxone atteint 50%. Correlation positive entre limportance du deficit cognitif et la quantite de proteine amyloide et tau . => Proteine toujours dans neurone mais si trop de de phosphore, plus dorganisation ni de transport normal et donc degenerescence, destruction. Plus il a de proteine tau et plus il ya de proteine amyloide et donc plus le deficit est important. Etudes genetiques Les formes familiales representent moins de 10% des MA et est souvent precoce (moins de 65 ans et atteinte de plus en plus tot par rapport au parent). Etude sur jumeaux: chez les monozygotes la concordance reste inferieure a 100%. La composante genetique a elle seule est necessaire mais pas suffisante pour expliquer lapparition de la maladie (meme si ils partagent 100% du genotype, les 2 ne se developpent pas toujours car facteurs environnementaux). Il sagit de mutations qui amenent a une augmentation de la production damyloide (forme familiale): gene du precurseur de lamyloide APP sur le CH21, gene de la preseniline 1 et 2 sur les cH 14 et 1 respectivement. Gene de lapolipo proteine E, CH 19 (forme a debut tardif, familiale et sporadique). Si porteur dun exemplaire de lallele apoE34, risque X2. Si porteur de 2 exemplaires de lallele, risque X5. 1 allele avance le debut moyen de 5 a 10 ans. 2 alleles avance le debut de 10 a 20 ans. Traitements de la MA Traitements symptomatiques Pour les troubles cognitifs et psycho comportementaux, donnent lillusion que la MA nevolue pas ou peu, 2 types: Traitement cholinergique (cognitif) Traitement psychotrope (comportemental). Lhypothese cholinergique stipule que les cellules cholinergiques sur la base du cerveau anterieur envoient des axones qui se ramifient dans lensemble du cortex. Dans la MA, deficit de lenzyme de synthese de lacetylcholine (la choline acetyltransferase) entrainant une diminution du nombre de neurones cholinergiques et de recepteurs a lAch ("ase" enzyme qui detruit, ici on en veut plus). => Agit juste sur la quantite dach dans le cerveau. Donc ameliorer lactivite cholinergique: En augmentant la quantite dach par des precurseurs de lach (choline par exemple) En diminuant la decomposition de lach par des inhibiteurs de lenzyme de degradation (acetylcholinesterase achE) et donc augmentation de la concentration dach dans la fente synaptique Suppose quil existe suffisament de cellule presynapyique synthetisant lach. Plusieurs medicaments (nom proteine, nom produit): tacrine (cognex), donepezil (aricept), rivastigmine (exelon), galantamine (reminy). Souvent combinaison et risque deffets secondaires (nausee, vomissement, diahree). Tout depend des etudes et des interets (meme pharmaceutique, maintenant ces medicaments sont moins prescrits et ne sont plus une malle financiere). => Mais il ny a pas que le systeme cholinergique de touche dans la MA. Il y a aussi une diminution progressive, neo corticale, des autres neurotransmetteurs: noradrenaline, serotonine, dopamine, glutamate. Nouveaux traitements par exemple memantine (ebixa) qui agit sur les recepteurs aux glutamates. Traitements etiologiques (recherche) Les nouvelles recherches sur comment stopper le developpement des plaques seniles et la mort neuronale, theorie de la cascade amyloide ie inhiber la formation de proteines amyloides, empecher son agregation et detruire les agregats deja constitues. Dans la DNF, ce sont les inhibiteurs des kinases qui sont responsables de la phosporylation de la proteine tau. Interet pour les reponses inflammatoires chroniques et leffet protecteur des anti inflammatoires contre la survenue de la MA chez les patients souffarnt de polyarthrite rhumatoide. Interet aussi pour les oestrogenes: les traitemenents hormonaux diminueraient le risque detre atteint et retarderaient le debut de la maladie chez les femmes menopausees. => Chaque etude ne traite que dun aspect mais mas suffisament complexe. Ici on est dans les traitements de la recherches. Futures strategies therapeutiques (recherche) Greffe de neurones cholinergiques ou pous vraisemblablement, de cellules souches (modeles animaux). Technique de therapie genique Vaccination (controle le nombre de plaque et ameliore les fonctions cognitives des souris APP mutantes) mais vccination de patient stoppee en raison de meningo encephalites (17/360). Le controle histologique montre 1 seul cas de reduction de plaque qui ne joue pas sur les autres aspects de la maladie. Cette maladie pose beaucoup de probleme, comme les autres, mais ici le nombre de personnes touchees dans le monde est eleve. On peut lutter contre les maladies a prions (chirurgie, viande), CH (diagnostic ante natal) mais pas pour la MA. Deux conceptions (M Van Der Linden) La conception biomedicale (diagnostic, traitement, recherche histopathologique) dominante et developpe ici. Une conception moins simpliste et plus humaniste Selon la conception biomedicale, la Ma est une malafie devastatrice et tragique (demence, perte de lidentite) et necessite didentifier la cause biologique et de chercher le medicament salvateur. Mais critique car la MA nest pas un trouble unique, homogene. Cest un etat complexe avec de tres grandes differences entre les patients. Il y a aussi des points communs entre MA et autres type de demence. Une personne qui presente une deterioration cognitive (une demence) a tres souvent des problemes correspondant a plusieurs diagnostics. => Les medicaments peuvent avoir des benefices limitees, navoir deffet que chez certaines personnes et avoir ees effets secondaires parfois indesirables. On se situe sur un continuum entre normal et pathologique dou les difficultes. La retraite est elle reellement une bonne chose? P WhiteHouse. Critique le modele biomedical. Multiples strategies dintervention Intervention psychologique (optimiser le fonctionnement cognitif et emotionnel dans la vie quotidienne). Techniques dintervention adaptees, sur lEDS, le soutien aux proches,... Intervention sociale (integration, vieillissement, structure, formation de laidant, duvsoignant) Conclusion Demences degeneratives: Corticales MA, DFT, atrophies focales Ss corticale MP, MH, paralysie supranucleaire progressive,... Cortico ss corticale MCL, degenerescence corticobasale