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Cours de pharma Généralités Introduction Définitions Pharmacologie : étude des effets des médicaments expérimentale et clinique. Pharmacodynamie : - quantifier, qualifier et localiser l’effet du médicament - relation structure / activité de la molécule Pharmacocinétique : quantification du sort du médicament dans l’organisme (lieu, durée) Biodisponibilité : -Galénique : vit. De libération du P.A., dépend de la forme pharmaceutique -Absolue : quantité de P.A. qui atteint la circulation et vitesse d’arrivée Méthodes utilisées en pharmacodynamie : In vivo : Sur un animal entier, toujours anesthésié - méthode directe simple On administre à l’animal le produit + étude des effets avec possibilité d’utilisation de réactifs biologiques (adrénaline, sérotonine, ...) - méthode plus complexe Administration conjointe Reproduction d’une manifestation (crise cardiosolique = épilepsie) In vitro : Organes isolés, fragments tissulaires, cultures cellulaires Avantages : on élimine le métabolisme de la cellule (hormonal, nerveux) Inconvénients : on introduit d’autres variables non biologiques (température, pH, ...) Mécanismes généraux de traversée des membranes Diffusion passive Traversée de la bicouche lipidique sans consommation d’énergie Seule la fraction non ionisée et liposoluble traverse la membrane. Vitesse de traversée d’une membrane par une molécule  : LOI DE FICK v = (D x S x K x dC) / a D : coefficient de diffusion (en relation avec le poids moléculaire) S : surface de la membrane à traversée dC : gradient de concentration K : coefficient de partage (exprime entre autre hydro/ lipophile) a : épaisseur Diffusion facilitée La diffusion est facilitée par un transporteur sans mise en jeu d’énergie, selon un gradient de concentration. Ex : résorption duodénale du Ca Transport actif par des protéines transporteuses Caractéristiques : - saturable - consommateur d’énergie - sensible aux toxines visant les mécanismes énergétiques - compétition entre les différentes molécules en fonction de leur affinité et de leur activité intrinsèque Autres mécanismes - filtration par les micropores selon un gradient de concentration Ex : glomérule rénal - exo / endocytose N.B. Les capillaires sanguins - continu : tunique muscularisée ou pas - fenêtré : la paroi disparaît à certains endroits pour faciliter la diffusion Ex : barrière hémato- encéphalique - sinusoïdes Ex : sinus artério- veineux hépatique (le sang devient majoritairement veineux à cause du débit) Médicament : de sa composition a sa délivrance Le médicament Définitions :On entend par médicament toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit pouvant être administré à l’homme ou à l’animal en vue d’établir un diagnostic ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions organiques Rôles : Préventif : -Contre les agressions : vaccins; anti-nauséeux; antiseptiq -Contre les carences : hormonales, enzymatiques ; vitaminiques Diagnostic : Produits de contraste : sulfate de baryum ; prods iodés De traitements : Restaurer corriger ou modifier les fonctions de l’organisme (Rq : alimentation = maintient ; poison = détruit ) ? types de médicaments Les spécialités pharmaceutiques : Def : Milieu industriel, conditionnement particulier, dénomination spéciale Etiquetage : 1aire (flacon) ou 2aire (boite), Nom+dosage, forme pharma, composants, mode d’administration, n°lot de fabrication, date limite, n°A.A.M. etc. Les préparations magistrales : préparés temporairement en pharmacie pour 1 seul malade Les médicaments affinaux : préparés en pharmacie selon la pharmacopée, dispensés directement aux patients Définition pharmaceutique (composition) Principe actif : subst. pouvant faire cesser ou prévenir un trouble déterminé d’un organisme Les excipients : Def : substance auxiliaire inactive qui facilite l’administration, la mise en forme et l’action du P.A. 2 catégories : Véhicules ou adjuvants (colorants, conservateurs, aromatisants) Qualités : innocuité, inertie (pas d’incompatibilité), stabilité Conditionnement : Fonctionnel, identifiable, résistant, inerte. Méthodes thérapeutiques Allopathie : Thérapeutique antagoniste (anti-pyrétique/fièvre antalgiques etc.), qui stimule certaines fonctions (vasodilatateur), ou substitutive en cas de carences Homéopathie : Def : Thérapeutique qui consiste à donner à doses infinitésimales la substance qui chez l’homme sain et à forte dose produit les mêmes symptômes que présente le malade traité. Historique : Hippocrate (5ème siècle) Hahneman (1790) : Loi des similitudes et d’infinitésimalité Préparation : Récolte, préparation (teinture mère), atténuation (dilution), mise en forme pharmaceutique (classiques + granules/globules) Ordonnances Mentions obligatoires : Prescripteur : nom, adresse, qualité, signature Malade : nom, age, sexe Médicaments : posologie, mode d’emploie, quantités, durée Conception de nouveaux produits Les procédés d’innovation 1ère étape : Découverte des propriétés thérapeutiques des plantes : « Théorie des signatures » par Paracelse (la forme de la plante détermine sa fonction) 2ème étape  Utilisation des produits d’extraction et isolement du P.A. 3ème étape  Hémi synthèse (greffe de radicaux chimiques), permet d’améliorer la qualité, de diminuer la toxicité de changer la posologie 4ème étape  Synthèse totale 5ème étape  Biotechnologies, génie génétique Mise au point d’un nouveau médicament La recherche  découverte des molecs, procédés d’extraction et de fabrication, def des axes de recherche. Activité de la molécule  réalisation d’un criblage (screening) à l’aide de tests pharmacologiques réalisé in vivo et in vitro Etape pré clinique Etude pharmacologique fine : mécanisme d’action, récepteurs concernés etc. Etude toxicologique chez l’animal Def toxicité : Propriété que possède une substance de produire ds un organisme des troubles fonctionnels ou des lésions pouvant engendrer la mort. Toxicité aigue : - dose létale 50 (DL50) dose mini de prod pour tuer 50% des animaux testés - dose mini mortelle (DMM) Toxicité chronique : l’administration réitérée met en évidence des altérations fonctionnelles. Elle peut être subaiguë (étude pdt 3 mois) ou chronique vraie (étude chez l’animal pdt 1 an) Activité tératogène : malformation du foetus Activité mutagène : dégradation du génome Activité cancérigène : multiplication anarchique Résultats de l’étude de toxicité : Si trop toxique, on renonce sinon, on détermine la dose à ne pas dépasser. Si risques mutagènes ou cancérigène : arrêt de la recherche. Etape clinique Essais de phase 1 : Tolérance et métabolisme chez l’h sain, ?rapport dose efficace/dose tolérable. Essais de phase 2 : Efficacité thérapeutique chez l’h malade, ? posologie et indications Essais de phase 3 : Essais thérapeutiques sur un grand nombre de malades ? efficacité confirmée ?Mise sur le marché (A.M.M. de 3 ans) Essais de phase 4 : Pharmacovigilance : nouvelles indications, effet chez vieux/enfants, interactions, effets indésirables rares. Principes fondamentaux : Les essais cliniques sont svt multicentriques et se font contre placebo ou subst. de référence (simple ou double aveugle) Protection des personnes qui se prêtent aux recherches biomédicales Loi du 20/12/88 : loi Huriet « protocole d’essais cliniques » ; approbation d’un comité de consultation pour la protection des personnes qui se prêtent à des recherches biomédicales (CCPPRB) ; consentement écrit, libre et éclairé des volontaires. Demande d’autorisation de mise sur le marché (A.M.M.) Nécessite des dossiers : pharmacologique, toxicologique, clinique et analytique. Rubriques du VIDAL : Nom de spécialité, forme et présentation, composition, propriétés pharmacodynamiques, indic. et contre indic. précautions et mode d’emploi Interactions médicamenteuses, mises en garde (dopage), effets indésirables, posologie, surdosage. Production industrielle MATIERES PREMIERES : Transport Stockage Pesée PRODUIT FINI FABRICATION : Transformation Mise en forme pharmaceutique Conditionnement CONTROLES MATIERES PREMIERES : Transport Stockage Pesée PRODUIT FINI FABRICATION : Transformation Mise en forme pharmaceutique Conditionnement CONTROLES Objectifs : Fiche de fabrication (n° et dossier du lot de fabrication), le médicament doit respecter l’assurance de qualité Contrôles Matières premières : Doivent respecter la pharmacopée (normes de qualité) Fabrication : Guide des bonnes pratiques de fabrication (BPF : personnel, locaux, documents, etc.) Produit fini : lot en quarantaine, tests (dosage P.A., analyse du conditionnement) Pénétration des médicaments dans l’Organisme -457200215900Administration Absorption Dissolution P.A. dans la circulation Libération du P.A. Diffusion et pénétration ds les cellules cibles Libre dans le plasma Lié à des protéines Transformé par le foie Activité Accumulation sur des tissus PHASE PHARMACOCYNETIQUE PHASE BIOPHARMACEUTIQUE PHASE PHARMACODYNAMIQUE Elimination Fécale, sueur, salive, urinaire, salivaire, pulmonaire, lait. 00Administration Absorption Dissolution P.A. dans la circulation Libération du P.A. Diffusion et pénétration ds les cellules cibles Libre dans le plasma Lié à des protéines Transformé par le foie Activité Accumulation sur des tissus PHASE PHARMACOCYNETIQUE PHASE BIOPHARMACEUTIQUE PHASE PHARMACODYNAMIQUE Elimination Fécale, sueur, salive, urinaire, salivaire, pulmonaire, lait. Voie Orale Selon le niveau du tractus digestif - Estomac (pH 1/2) : début dissolution du médicament mais peu de résorption sauf si pKa acide. - Intestin grêle : résorption maximum surtout pour les formes liposoluble et non ionisée. Duodénum (pH 3) : les lipides sont émulsionnés par les sécrétions biliaire. Jéjunum (pH 4) : vitamines A,D,E,K par diffusion passive. Iléon (pH 5) : vit B12 - Colon (pH 6) : résorption de H2O et Na+ ; K+ ; Cl- et des nutriments. Facteurs de résorption Proportion de la forme ionisée : un produit très ionisé sera bien résorbé. Liposolubilité de la forme non ionisée. Avantages et inconvénients Avantages : - peu coûteux - facile à mettre en œuvre - bien accepté par la population - possibilité de lavage gastrique => méthode sûre sauf si le patient n’absorbe pas le médicament Inconvénients : - irritation gastrique (douleurs, nausées, ...) Ex : anti-inflammatoire non stéroïdien (aspirine, voltarène, indométacine = indocid*) Solution : enrobage favorisant le délitement entérique, tampon, association à un pansement gastrique - destruction dans le tractus digestif (ex : hormones) - destruction par le métabolisme hépatique (= cycle entéro-hépatique) - limites de son utilisation : personne comateuse, jeune enfant Voie cutanée But pharmaceutique : - modification de la surface : hydratation de l’épiderme, crème antitranspirante, raffermissante, but cosmétique,...) - action systémique : patch (nicotine, insuline) = adhésif + réservoir qui contient le principe actif dans une trame de biomatériaux + membrane semi-perméable Structure de la peau L’épiderme Les différentes couches cellulaires : - couche basale ou germinative : couche monocellulaire qui se divise pour donner les autres couches - corps muqueux de Malpighi : cellules vivantes qui renferment des pigments mélaniques et des cellules de Langerhans (= cellules immunitaires) - couche granuleuse : cellules vivantes qui renferment des pigments mélaniques et de la kératohyaline (= précurseur de la kératine) - couche cornée : empilement de cellules mortes aplaties (pas de noyaux) qui desquament => rend la peau imperméable Evolution : En se rapprochant de la surface, les cellules subissent : - déshydratation - acidification - enrichissement en lipide, en cholestérol et en kératine Les kératines : = scléroprotéines (= protéines fibreuses) riches en pont di-sulfure 2 types : - kératine molle : contenue dans l’épiderme de la peau - kératine dure : phanères (poils, cheveux, ongles) Propriétés communes : - hydratation - bonne élasticité - très difficile à hydrolyser - facile à durcir avec produits tannants Le film lipidique : - protège la peau - issu de la sécrétion locale (sueur, sébum) + résultats desquamation de la couche cornée Annexes de l’Epiderme L’appareil pilo-sébacé : Le poil possède au bas une gaine épithéliale pilaire en relation avec des structures vasculaires et nerveuses. Les glandes sébacées produisent le sébum (lipides, cholestérol, cire,...) Les glandes sudoripares : Elles produisent la sueur (substance hydrosaline) Perméabilité des structures cutanées Définitions - La pénétration cutanée : la substance pénètre que dans la partie supérieur de la peau (couche cornée ou couche granuleuse), mais pas jusqu’aux vaisseaux sanguins cutanés du derme participant à la circulation générale. - La résorption percutanée : la substance pénètre jusqu’aux vaisseaux du derme. Barrières à la résorption percutanée - le film lipidique : s’oppose au passage des molécules polaires c-a-d hydrosolubles - la couche cornée : les scléroprotéines s’opposent au passage de nombreux produits => rôle de réservoir - la barrière hydroélectrique de Rein : due à la dissymétrie ionique présente entre la couche granuleuse et la couche cornée Mécanisme de résorption percutanée Dépend de la loi de Fick et de la surface d’application. ( ! ) Perspiration = évaporation de l’eau présente dans la couche cornée Voie transfolliculaire : Le produit va s’incorporer dans le sébum pour arriver jusqu’aux glandes sébacées (favorisée par massage). Voie transépidermique : Aux zones sans poils Elle est favorisée par le massage et les excipients. Importance du véhicule utilisé Les excipients classiques = pommade Ex : vaseline, lanoline (= graisse de laine) Caractéristiques : - incorporation seulement liposoluble - pénètre peu car visqueux - souvent ralenti la pénétration Les excipients émulsionnés = dispersion d’une goutte de liquide dans un autre, stabilisé par un tensioactif - huile dans eau si E>H = crème - eau dans huile si H>E = lait Caractéristiques : - favorise la pénétration de substances liposolubles et hydrosolubles Les excipients liquides = gel ou lotion Ex : percutalgine transcutanée* Caractéristiques : possibilité d’incorporation de principes actifs chauffants Circonstance et conséquences de cette résorption Avantages de cette voie Dépose le principe actif dans la circulation générale sans dégradation hépatique ex : angor ou angine de poitrine = hypoxie cardiaque => trinitrine* Inconvénients de cette voie Résorption aléatoire selon : - épaisseur de la peau - peau lésée - chez l’enfant : peau fine avec résorption plus intense et vascularisation plus importante Accidents par application - volontaire : rougeur, allergie - volontaire mais trop répétée : corticoïdes qui amincissent la peau, bergaptène (= protection solaire) - involontaire : peinture au minium (dérivé du plomb, agriculteur pour traitement insecticides organochlorés ou phosphorés Voie parentérale Précaution : asepsie cutanée Voie sous-épidermique Utilisation : vaccination ou cuti-réaction tuberculinique Voie intradermique =intradermo-réaction. Utilisation : tests aux allergènes ou vaccinations. Qualités de la solution à injecter : 0,1 à 0,2 ml Voie sous-cutanée Utilisation : traitement à l’insuline, à l’héparine Qualités de la solution à injecter : - solution aqueuse - faible volume : 0,7 ml - solution non irritante : c-a-d solution limpide avec produit totalement dissous - solution neutre : autrement risque de douleur Facteurs agissant sur le temps de résorption : - hyaluronidase :enzyme qui accélère la résorption - support médicamenteux => médicaments retards (ex : IPZ = insuline complexée avec la protamine et le zinc) Les implants : - implant solide : utilisé surtout par les vétérinaires - implant liquide (forme retard) : très souvent gel mélangé au produit actif Voie intramusculaire Topographie : cadran supéro-externe du muscle fessier Qualités de la solution à injecter : solutions huileuses, émulsions (pas limpide) Précautions à prendre : - ne pas injecter dans une veine : risque d’embolie - asepsie +++ car risque plus important d’abcès - douleur ++ N.B. Embole = injection d’une petite quantité en intraveineux corps étranger qui détermine une embolie Voie intraveineuse Qualités de la solution à injecter : - solution aqueuse - faible volume - substance non irritante - volume isotonique au plasma : risque d’hémolyse (ex : C 5% ; Na Cl 9%o) Précautions à prendre : injection lente : risque de collapsus ; jamais de solutions huileuses, troubles ou avec cristaux. Avantages : - non douloureux - voie d’urgence - quantité introduite très bien connue => ajustage dose/effet - possibilité de mise en place de perfusion continue ( ! ) Chambre de cathéter implantable : + Aiguille spécifique à biseau tangentiel = aiguille de HUBER (empêche le risque de carottage) se pose sous anesthésie générale 15 min, permet les traitements de long court (antibiothérapie pour la mucoviscidose, chimiothérapie, traitement de la douleur, ...) Voie intra artérielle Utilisation : - expérimentale chez l’animal - très rarement chez l’homme : - visualisation d’un territoire (avec récupération du produit pour ne pas avoir d’action systémique) - traitement localisé d’une tumeur Voie intrarachidienne Barrière de pénétration des médicaments dans le système nerveux central : - barrière hémato-encéphalique : (la + importante) Constituée de la paroi des vaisseaux sanguin fenêtré et des prolongements des astrocytes - barrière hémato-liquidienne : c’est au niveau des plexus choroïdes que le LCR est synthétisé - barrière encéphalo-liquidienne : peu efficace Voie trans-séreuse -Ex de séreuse : plèvre, péricarde, péritoine, bourse articulaire Voies trans-muqueuses Voie rectale = suppositoire, lavement Avantages : - permet l’absorption des produits dont la saveur ou l’odeur peuvent être désagréable - pas de destruction enzymatique digestive - évite le métabolisme hépatique - possibilité d’administration même si risque de vomissement Ex : antinaupathique ( nautamine, dramamine ) - utilisé pour un effet local (ex : hémorroïdes) ou à but nutritif ou pour un effet antithermique (ex : Diénol*) Inconvénients : Résorption aléatoire selon les personnes => Posologie variable selon les individus => Pas d’utilisation des médicaments dont la toxicité est proche de l’effet thérapeutique Voie respiratoire Mécanisme Aérosol : dispersion de particule solide ou liquide, d’un diamètre d’environ 3 microns, dans un gaz. Devenir d’une particule selon son diamètre : - diamètre 15 microns : les particules vont frappées les parois de l’oropharynx et reste dans les voies aériennes supérieures : phénomène d’impaction - diamètre 8 microns : phénomène de sédimentation - diamètre 3 microns : phénomène de diffusion passive Autres facteurs d’absorption : - concentration du produit dans l’air - solubilité du principe actif dans le sang - ventilation et perméabilité pulmonaire Devenir du produit : = traversée de la membrane alvéolaire la petite circulation (a. et v. pulmonaire cœur gauche) => Seulement métabolisme pulmonaire dont l’équipement enzymatique et identique au métabolisme hépatique mais en 10x moins grande quantité Forme pharmaceutique - gaz anesthésiants (ex : cyclopropane, fluothane) - vapeurs (ex : chloroforme, éther) - fumée - cigarette antiasthmatique - aérosol - action locale : stimulant (Salbutamol = Ventoline*) - action systémique : antibiotique, anti-inflammatoire stéroïdien = corticoïde) - action locale et générale : affections respiratoires lié au SIDA (ex : pentamidine = pentacarinat*) - voie d’excrétion des médicaments (ex : suppositoires à base de menthol ou de camphre) Voie perlinguale Caractéristique : résorption très rapide par la v. cave sup. ou jugulaire => voie d’urgence Ex : traitement de l’angor (natirose* ou natispray*) Voie rhinopharyngée Utilisée pour des effets locaux ( ! ) Une partie retombe dans la gorge => métabolisme digestif Voie conjonctivale Forme pharmaceutique : collyre, bain d’œil, larmes artificielles Rôle : - mydriase ( diamètre de la pupille) : - parasympatholythique : atropine - parasympathomimétique : cocaïne - myosis ( diamètre de la pupille) - parasympathomimétique : pilocarpine, ésérine - bloquant : tinoptol = timolol* Sort des médicaments dans l’organisme Distribution des médicaments Transport plasmatique Liaison aux protéines plasmatiques : Protéines en cause : - albumine 80% - globuline (ex : trancortine/cortisol, orosomucoïde = GlycoProtéine Acide) - lipoprotéines ( Low Density Lipoprotéin, High Density Lipoprotéin, Very Low Density Lipoprotéin ) Conséquence de cette fixation : - Seule la forme libre diffuse dans l’organisme et agit : La fixation est régie par l’affinité et l’activité intrinsèque d’une molécule pour son ligand. Quand tous les sites de fixation sont utilisés, il y a saturation. Au delà sur seuil de saturation, le principe actif est utilisable pour l’organisme. - Compétition entre 2 médicaments : Un médicament moyennement lié à une protéine peut être déplacé par un médicament fortement lié à cette protéine. Exemple : - acénocoumarol (anticoagulant) / phénylbutazone (anti-inflammatoire non stéroïdien) => hémorragie - tolbutamide (antidiabétique) / phénytoïne (antiépileptique) => hypoglycémie - méthotrexate (anticancéreux) / salicylates (antalgique) => toxicité du méthotrexate - Dé fixation : Le phénomène de saturation et de compétition peut entraîner le dé fixation. Les acides faibles (80% des médicaments) sont confrontés aux phénomènes de saturation et de dé fixation. Les médicaments amphotères se fixent sur l’albumine avec un grand nombre de récepteurs => sans phénomènes de saturation, ni dé fixation. Les bases faibles peuvent se fixer soit à l’albumine (pas de saturation, +/- dé fixation), soit sur GPA (saturation possible, +/- dé fixation) - La fixation régit l’excrétion (par rein, bile) : Plus le médicament est libre, plus il est facilement éliminé. - influence de la posologie - Fixation sur les éléments figurés du sang : Pb de saturation des transporteurs Fixation sur les tissus Vitesse de pénétration du médicament dans le tissu -En fonction de vascularisation du tissu -On distingue : - les organes vitaux richement vascularisés (cœur, rein, foie, cerveau, poumons) - les organes peu vascularisés (graisse, peau, tendon) ( ! ) Compartiment physiologique = espace qui se comporte de façon homogène La taille des molécules Le passage des molécules dépend du type de capillaire et de la Loi de fixation Le tropisme = affinité particulière d’une molécule pour une zone spécifique Exemples : - diyoxine* : traitement de l’insuffisance cardiaque car ralentie, régularise et renforce les mouvements cardiaques fixation spécif. Sur muscle cardiaque - tétracycline : antibiotique ++ pour affection dentaire fixation du Ca (os, dent) => modification de la croissance de l’enfant + coloration des dents en brun - acide nalidixique = negram* :anti-inflammatoire non stéroïdien fixation spécif. Sur cartilage articulaire - phénobarbital = gardénal* : barbiturique fixation spécif. Sur graisses d’abord au niveau du cerveau puis phénomène de redistribution Le volume de distribution du principe actif = volume virtuel dans lequel il faut dissoudre la dose administrée puis résorbée pour obtenir la concentration sanguine lors de l’équilibre des concentrations entre le compartiment sanguin et tissulaire. - vol 5L : eau plasmatique - 5< vol < 20L : eau plasmatique + eau interstitielle - 20 < vol < 40L : eau plasmatique + eau interstitielle + eau tissulaire (= cellulaire) On sait ainsi où le médicament va diffuser. Biotransformation Phase I = greffage ou enlèvement d’une fonction chimique sur une molécule - oxydation : chloral ac. Trichloracétique - réduction - hydrolyse - décarboxylation - désamination oxydative : enzyme = MonoAmine-Oxydase (de type II : action sur le cerveau et le foie) => Inhibiteur MAO = antidépresseur Phase II = réaction de conjugaison entre un substrat et une molécule - conjugaison : sulfo-c., glucuro-c., glycyl-c. - acétylation - déméthylation - méthylation : enzyme = catéchol-o-méthyltransférase agissant sur les catécholamine (Ad, Nad, Dopamine, ...) Conséquences thérapeutiques - conditionnement du choix de la voie d’administration - conditionnement de la posologie - une insuffisance d’inactivation peut conduire à une toxicité du médicament - les modifications thérapeutiques (induction ou inhibition enzymatique = action du médicament sur une enzyme intervenant dans son métabolisme ou dans le métabolisme d’un médicament administré conjointement) explique les interactions Excrétion du médicament Par la voie rénale Au niveau du glomérule : production de l’ultrafiltrat glomérulaire plasma car passage de molécules dont PM< 60 000 comme l’albumine et la globuline. - sécrétion active proximale du médicament au niveau proximal (ex : quinine) - acides : pénicilline (associée au probénécide pour retard par compétition) - bases : NH4+, quinine ( ! ) Pour détoxiquer un organisme de produits acides ou basiques, on alcalinise ou on acidifie les urines afin d’empêcher la résorption. - réabsorption passive proximale (ex : phénobarbital, aspirine) - réabsorption active distale (ex : Aldomet* =anti-hypertenseur) Par la voie digestive - administré par voie orale mais pas digéré - métabolisé par le foie, se retrouve alors dans la bile (sauf si cycle entéro-hépatique) Voies d’élimination mineures Voie respiratoire - menthol, camphre => antiseptique - alcool => Alcotest 2. Voie salivaire 3. Excrétion dans le lait pour la femme allaitante - oestroprogestatif - benzodiazépine - antibiotique Notion de Clairance = volume de sang totalement épuré d’un médicament ou d’un produit actif par unité de temps Clairance totale = - clairance rénale - clairance extra rénale : - c. hépatique : métabolique & biliaire - c. pulmonaire Notions de pharmacocinétique Demi-vie plasmatique = temps nécessaire à la décroissance de la concentration sanguine par 2 il faut 7 temps de demi-vie pour atteindre la concentration maximale après l’absorption d’un produit actif il faut 7 temps de demi-vie pour avoir une élimination totale après avoir atteint la concentration maximale Biodisponibilité (F) = fraction de la dose administrée puis résorbée qui va atteindre la circulation générale et être disponible, et sa vitesse pour entrer dans la circulation sanguine. Conditionne la montée en concentration. Biodisponibilité absolue : - 1° méthode : F = f x F’ f = Coeff. de résorption F’ = fraction du produit résorbé échappant à l’effet de 1° passage F = 1 par voie I.V. - 2° méthode : calcul des aires sous la courbe (A.S.C.) Fabsolue = A.S.C. de la voie X / A.S.C. de la voie de référence (tjs voie I.V.) Biodisponibilité relative : Frelative = A.S.C. de la forme X / A.S.C. de la forme de référence (=comprimé) Fait appel aux différentes formes galéniques administrés par la même voie Ex : pour la voie orale = comprimés, gélatine retard, ... Conséquence thérapeutique Zone thérapeutique : zone comprise entre zone inactive et zone toxique Concentration Minimale Active (CMA) : concentration à partir de laquelle on pourra avoir un effet Concentration Maximale Tolérée (CMT) : concentration au delà de laquelle on aura les 1° symptôme de toxicité ! Zone thérapeutique étroite : Ex : lithium = stabilisant nerveux Théophyle = antiasthmatique Nécessité de suivre la concentration plasmatique de ces médicaments grâce à un drog-monitoring Adaptation posologique : Schéma posologique : rythme d’administration de doses prescrites -De = dosage d’entretien 7 t1/2 pour atteindre l’équilibre -Dcharge = De x 2 3 t1/2 pour atteindre l’équilibre -Population sensible : nourrisson ; personnes âgées ; personnes insuffisante rénale ou hépatique (selon la clairance) ; femme enceinte : mise en place DC car le volume de distribution est plus important ( 5 à 6 L) du fait du compartiment foetal mais réduction de De pour ne pas avoir de toxicité sur le foetus VARIATIONS DE SENSIBILITE DE L’ORGANISME AUX MEDICAMENTS Variable selon 4 facteurs : -Administration d’un autre médicament -Etat de santé de la personne -Poids et age des personnes -Facteurs d’espèce, individuelle. Tolérance Définition : c’est quand la réponse de l’organisme à un médicament est atténuée ou annulée. Tolérance innée Se manifeste dès la première administration, elle est spontanée, congénitale. Elle s’explique par : -différence de résorption -différence de biotransformation -différence d’excrétion -baisse de réactivité du tissu cible Tolérance acquise La réponse du médicament diminue au fur et à mesure de son administration, c’est une accoutumance sans assétude (? toxicomanie) Tolérance acquise croisée : tolérance qui s’exerce entre une classe de médicaments et une autre classe proche. Facteurs de tolérance : -Pharmacocinétique : baisse de la résorption du produit. -Pharmacodynamique : désensibilisation ? baisse du nombre de récepteurs. Tachyphylaxie ? Réservation rapide de l’organisme, c’est un phénomène de sauvegarde. Cette tolérance se développe très rapidement et dure peu (activité nulle après 3 à 5 doses de produit actif. Ex : amine (éphédrine, sérotonine …) avec libération d’un neurotransmetteur. Hypersensibilité Idiosyncrasie ? Certaines personnes réagissent beaucoup plus que les autres. Hypersensibilité acquise Réactions allergiques : Haptène : va se lier à une protéine (=antigène) Antigène directement : allergène - 1er groupe : réaction à med. humorale Ig E ? réactions anaphylactiques : type 1 Ig G ou M ? réactions cytotoxiques : type 2 Ig G ?réactions à complexe immun type 3 (Ex : syndromes de Steven,Johnson ou Lyell) - 2ème groupe : réactions à médiation cellulaire Type 4 LT sensibilisés ? lymphokines cytotoxiques ou chimiostatiques Hypersensibilité des récepteurs : Augmentation du nombre ou de la réactivité des récepteurs. ACTION CONJOINTE DES MEDICAMENTS